La fragilità è una condizione clinica correlata all’invecchiamento e caratterizzata da un’eccessiva vulnerabilità dell’individuo a fattori di stress endogeni ed esogeni. 

Questo stato comporta rapido deterioramento dello stato di salute; diverse metanalisi hanno mostrato che la fragilità è associata a un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause e di mortalità specifica per malattie cardiovascolari (CVD), cancro e malattie respiratorie.

La fragilità rappresenta, a livello mondiale, una sfida importante per la salute pubblica, incidendo in maniera notevole sui costi delle cure mediche per gli anziani. 

Una recente revisione sistematica e metanalisi, che ha coinvolto 62 Paesi, ha mostrato che la prevalenza di fragilità negli adulti anziani è del 12%; tuttavia, non esistono farmaci specifici per prevenire e trattare questa condizione, e gli interventi non farmacologici, cioè quelli nutrizionali, rimangono i principali mezzi di prevenzione e trattamento.

Sebbene i meccanismi fisiopatologici della fragilità non siano stati completamente chiariti, gli studi attuali hanno identificato l‘inflammaging (infiammazione sistemica correlata con l’invecchiamento) come una delle principali cause. 

Negli ultimi anni, inoltre, una nuova ipotesi riguardo all’origine dell’infiammazione nel tratto digestivo, in particolare lo squilibrio dell’omeostasi intestinale, ha attirato l’attenzione della comunità accademica. 

Alcuni studi hanno mostrato che la disbiosi intestinale comporta la trasformazione del microbiota intestinale in batteri patogeni e la riduzione della diversità microbica aumentando, così, la permeabilità della mucosa e consentendo ai batteri e ai loro prodotti di entrare nel corpo umano attraverso l’intestino con conseguente infiammazione sistemica. Si può dedurre, pertanto, che il microbiota intestinale possa essere correlato alla fragilità.

I primi studi di associazione

Alcuni studi osservazionali hanno esplorato, in maniera preliminare, la correlazione tra microbioma e fragilità. Uno studio trasversale, condotto su anziani in Corea del Sud, ha rilevato una correlazione positiva tra il punteggio di fragilità e la presenza di Bacteroides e una correlazione negativa con Prevotella. 

Inoltre, una recente revisione sistematica e metanalisi, basata su studi osservazionali, ha mostrato che l’indice di ricchezza e l’indice di diversità di specie del microbiota intestinale erano significativamente inferiori negli anziani fragili rispetto ai non fragili. 

Questo dato è stato confermato da una revisione sistematica che ha coinvolto 10 studi caso-controllo e uno studio di coorte,  che ha riscontrato che gli anziani fragili mostrano una diminuita diversità del microbiota intestinale e una minore abbondanza di produttori di acidi grassi a catena corta (SCFA, Short Chain Fatty Acids) rispetto a soggetti anziani sani. 

In tal senso, studi su modelli murini hanno suggerito che i cambiamenti nel microbiota intestinale, associati ai disturbi correlati all’invecchiamento ed alla fragilità, coinvolgono una diminuzione dei produttori di SCFA come Akkermansia. 

Gli SCFA, come modificatori epigenetici del DNA e delle proteine istoniche, possono partecipare alla regolazione dell’infiammazione cronica di basso grado associata all’età, alla perdita muscolare, al metabolismo di glucosio e lipidi e ad altri processi patofisiologici della fragilità.

L’indagine genome wide

Negli ultimi anni, sono stati proposti metodi statistici basati su studi di associazione genome-wide (GWAS, genome-wide association study) per stimare la correlazione e la causalità tra tratti. 

Il punteggio di regressione del linkage disequilibrium (LDSC, Linkage disequilibrium score regression) può valutare la correlazione genetica dalle statistiche di sintesi GWAS e non è influenzata dalla sovrapposizione dei campioni. 

Inoltre, la randomizzazione mendeliana (MR, Mendelian Randomization) ha suscitato notevole interesse nel settore medico per la sua capacità di dedurre relazioni causali tra diverse variabili attraverso l’impiego di variazioni genetiche come variabili strumentali. Poiché il genotipo precede il fenotipo, e gli alleli sono assegnati casualmente al concepimento, utilizzare la variazione genetica come variabile strumentale per stimare la causalità può evitare il bias di misurazione, il bias di confondimento e l’interferenza di causalità inversa. 

Un recente studio, pubblicato su Gut Microbes, ha valutato la correlazione genetica e le relazioni causali tra il microbioma intestinale predetto geneticamente e la fragilità, utilizzando LDSC e MR.

Le statistiche riassuntive per il microbioma intestinale sono state ottenute dagli studi GWAS del consorzio MiBioGen (N = 18.340), quelle per la fragilità da studi GWAS della UK Biobank e TwinGene (N = 175.226).

Risultati dell’analisi di regressione LDSC e MR

L’analisi di regressione LDSC è stata condotta per valutare la correlazione genetica tra 119 microrganismi intestinali a livello di genere e la fragilità. A causa di limitazioni, come la bassa ereditarietà e la dimensione del campione, alcuni generi non sono stati utilizzati per questa analisi, e lo studio ha ottenuto le stime della correlazione genetica tra 61 generi e la fragilità. L’analisi LDSC ha mostrato una correlazione tra Christensenellaceae R-7 e fragilità (rg= -0,212, p = 0,047).

Secondo i criteri di selezione, 1.132 SNP (Polimorfismi a Singolo Nucleotide) sono stati selezionati come variabili strumentali (IV) per 119 microrganismi intestinali a livello di genere. 

Le statistiche F di tutte le IV selezionate erano > 10, indicando una bassa possibilità di bias determinata da uno strumento debole. Sono stati esaminati, per associazioni con la fragilità, 12 microrganismi intestinali a livello di genere (in almeno due MR) che hanno mostrato possibili effetti causali sulla fragilità.

Conclusioni

Lo studio pubblicato su Gut Microbes è il primo a esplorare la possibile correlazione genetica e la potenziale causalità tra i microrganismi intestinali e la fragilità utilizzando dati di GWAS. 

I risultati indicano una correlazione genetica suggerita tra Christensenellaceae R-7 e fragilità; l’analisi MR, evidenzia effetti causali di 12 microrganismi intestinali a livello di genere sulla fragilità, ma non è stata trovata evidenza di pleiotropia orizzontale o eterogeneità. 

I risultati preliminari di questo studio rappresentano le basi per future indagini atte a comprendere il ruolo dei microrganismi intestinali nel processo di invecchiamento; questo, rappresenterebbe una potenziale arma per lo sviluppo ed il potenziamento degli interventi e degli obiettivi terapeutici.