Alterazioni nella composizione e funzionalità batterica intestinale potrebbero precedere e influenzare il rigetto di rene trapiantato suggerendo la necessità di interventi direzionati sul microbioma.
È quanto conclude lo studio di Johannes Holle e colleghi dell’Ospedale Universitario Charitè (Berlino, Germania), pubblicato su American Journal of Transplantation.
Il trapianto di rene (TR) è il trattamento ottimale per l’insufficienza renale avanzata. Prevenire il rigetto del trapianto è fondamentale per migliorare la sopravvivenza del ricevente. Tuttavia, i meccanismi immunitari che influenzano il rigetto rimangono poco chiari. A tal proposito, il microbioma intestinale si è mostrato essere un importante immunomodulatore in pazienti affetti da malattia renale cronica (MRC) visti i notevoli cambiamenti nella composizione e nella regolazione dei metaboliti. Ciò risulta in una riduzione degli acidi grassi a catena corta antinfiammatori e un aumento dei metaboliti pro-infiammatori. Queste alterazioni del microbioma possono persistere dopo il trapianto, potenzialmente aggravate dall’immunosoppressione.
La manipolazione del microbiota intestinale potrebbe però migliorare i risultati del trapianto. Per approfondire questa opzione, i ricercatori hanno indagato i cambiamenti longitudinali del microbioma intestinale nei riceventi di trapianto renale (n=217) per identificarne le alterazioni correlate al rigetto e alla disfunzione dell’intervento.
La composizione batterica si rigenera dopo trapianto renale
L’analisi dei campioni fecali ha mostrato alterazioni tempo-dipendenti nella composizione batterica risultando in profili distinti da individui sani o da prima del trapianto. In particolare, si è osservato un incremento nel tempo della diversità alfa e, in particolare, dell’abbondanza di generi produttori di SCFAs quali Coprococcus, Roseburia, Faecalibacteria, Ruminocococcus. Di contro, si ha una diminuzione di Streptococcus.
Pazienti sottoposti a TR hanno mostrato cambiamenti dinamici nel microbioma in particolare durante gli eventi di rigetto. Infatti:
- l’analisi di 157 campioni fecali di 76 pazienti con rigetto ha evidenziato una ridotta diversità e uniformità nel loro microbioma durante il primo anno post-TR rispetto a quelli senza rigetto (377 campioni di 141 pazienti);
- analisi a livello di genere hanno indicato alterazioni significative nella composizione del microbioma correlate al rigetto, suggerendo che i cambiamenti nel microbioma possano precedere il rigetto o verificarsi dopo il rigetto;
- fattori come l’età del paziente e il tempo trascorso dal TR hanno influenzato questi cambiamenti, rafforzando la teoria secondo cui le alterazioni del microbioma sono collegate agli eventi di rigetto del trapianto di rene.
Alterazioni batteriche che precedono il rigetto
Per comprendere meglio quali alterazioni del microbioma precedono il rigetto del trapianto di rene, è stato eseguito un propensity score matching tra i pazienti con campioni fecali disponibili collezionati prima del rigetto e quelli che non hanno subito rigetto.
- I pazienti che hanno rigettato il trapianto hanno mostrato una disfunzione renale più significativa, con un aumento dei livelli di creatinina plasmatica nel primo anno post-TR e da una disfunzione del trapianto sostenuta anche dopo.
- L’analisi del microbioma ha rivelato cambiamenti distinti prima del rigetto, tra cui una minore diversità e una minore abbondanza di generi produttori di acidi grassi a catena corta come Blautia e Clostridia nei pazienti con rigetto, insieme a un aumento dei generi batterici associati alla malattia renale cronica.
- Nel gruppo con rigetto si è osservata anche una maggiore prevalenza di infezioni virali, evidenziata dalle differenze nell’uso di immunosoppressori.
- L’analisi dell’abbondanza differenziale ha indicato che le discrepanze del microbioma non sono state influenzate da farmaci quali basiliximab o acido micofenolico.
- I pazienti con rigetto hanno mostrato un arricchimento nella fermentazione proteolitica e nelle vie reattive azoto/ossigeno, mentre i pazienti che non hanno subito rigetto hanno mostrato un aumento dell’utilizzo degli zuccheri e della degradazione del muco. Di contro, si ha una notevole riduzione nella produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA), in particolare butirrato e acetato. Ciò indica una ridotta capacità di sintesi di SCFA come potenziale marcatore prima del rigetto del TR.
Le alterazioni si normalizzano dopo il rigetto
La composizione del microbioma post-rigetto sembrerebbe avvicinarsi a quella del gruppo di controllo che non ha rigettato il rene. Andamento simile per la diversità e l’uniformità batterica, con una tendenza alla normalizzazione.
A livello di genere, mentre i controlli non hanno registrato cambiamenti significativi, la maggior parte dei generi disregolati durante il rigetto ha mostrato alterazioni significative post-rigetto. In particolare, si ha un aumento dei generi produttori di SCFA come Blautia e Faecalibacterium, e una diminuzione dei generi associati a malattie come Fusobacterium e Streptococcus. Una mancanza di normalizzazione del microbioma potrebbe quindi contribuire ai rigetti cronici.
Microbioma e rigetto cronico
Da ultimo, i ricercatori hanno voluto contestualizzare le alterazioni del microbioma che precedono il rigetto del trapianto di rene, notando una parziale sovrapposizione con le caratteristiche della malattia renale cronica (MRC) pediatrica di uno studio precedente. Da ciò è stato ipotizzato che le caratteristiche del microbioma prima del rigetto riflettessero le caratteristiche prolungate della MRC.
Il rigetto del TR è infatti risultato correlato con le caratteristiche della MRC con una riduzione significativa dei sopracitati produttori di acidi grassi a catena corta (SCFA) come Blautia e Faecalibacterium, insieme a un aumento di Streptococcus e Fusobacterium. Ulteriori analisi hanno inoltre mostrato una minore abbondanza di taxa produttori di butirrato e propionato nei pazienti con MRC, rispecchiando i campioni di microbioma pre-rigetto. Le caratteristiche del microbioma pre-rigetto sembrerebbero quindi, in parte, rappresentare quelle di MRC, a causa in particolare dall’assenza di batteri fermentanti le fibre e produttori di SCFA.
Conclusioni
Questo studio dimostra che l’alterato recupero del microbioma dopo il trapianto di rene è un nuovo fattore modificante il rigetto del trapianto, indicando che alterazioni del microbioma e del metabolismo microbico si verificano prima del rigetto. Ulteriori ricerche per comprendere il ruolo degli acidi grassi a catena corta e delle cellule immunitarie nei pazienti trapiantati sono tuttavia necessarie, oltre che per esplorare interventi mirati al microbioma, per migliorare la sopravvivenza a lungo termine del trapianto.
