La fibrosi polmonare idiopatica è una malattia progressiva e spesso fatale, nella quale danni polmonari ripetuti o processi di riparazione inefficaci determinano la formazione di tessuto cicatriziale irreversibile. Un nuovo studio condotto sui topi dimostra che TLR5, un recettore del sistema immunitario in grado di riconoscere una proteina batterica, svolge un ruolo protettivo nei confronti della fibrosi conseguente al danno polmonare.
I risultati, pubblicati su Science Translational Medicine, suggeriscono che intervenire sull’attività di TLR5 potrebbe rappresentare una nuova strategia per trattare o prevenire la fibrosi polmonare idiopatica, contrastando le alterazioni del microbiota polmonare associate al danno tissutale.
Studi precedenti avevano evidenziato un’associazione tra alterazioni delle comunità microbiche polmonari e fibrosi polmonare idiopatica, ma non era stato ancora chiarito se specifici geni dell’ospite potessero contribuire a modulare la composizione del microbiota polmonare in seguito a una lesione.
Poiché TLR5 era già stato associato al rischio di infezioni delle vie respiratorie, un gruppo di ricercatori guidato da Yosuke Sakamachi, del National Institute of Environmental Health Sciences di Durham, negli Stati Uniti, ha voluto verificare se questo recettore immunitario potesse influenzare anche lo sviluppo della fibrosi polmonare idiopatica.
Il ruolo del recettore immunitario TLR5
Nell’uomo, una variante genetica di TLR5 che ne compromette la capacità di trasduzione del segnale è risultata associata a un aumento del rischio di fibrosi polmonare idiopatica. A livello polmonare, TLR5 è espresso sia nelle cellule epiteliali sia in quelle immunitarie e, nei pazienti con questa condizione, è stato rilevato anche nelle aree interessate dai processi fibrotici.
I soggetti portatori di questa variante genetica presentavano inoltre alterazioni nella composizione del microbiota polmonare, caratterizzate da un aumento dei Proteobacteria e da una riduzione dei Bacteroidetes. In particolare, è stato osservato un incremento di microrganismi appartenenti ai generi Haemophilus, Staphylococcus e Neisseria, accompagnato da una diminuzione di Prevotella.
Per approfondire il ruolo di TLR5, i ricercatori hanno utilizzato modelli murini privi del recettore, confrontandoli con animali che esprimevano normalmente TLR5: rispetto ai topi di controllo, quelli privi di TLR5 hanno mostrato un maggiore accumulo di collagene, una fibrosi tissutale più grave, un danno polmonare più esteso, una maggiore perdita di peso e una riduzione della sopravvivenza.
In seguito al danno polmonare, questi animali presentavano anche una minore diversità del microbiota polmonare, associata a un aumento dei Proteobacteria e dei Gammaproteobacteria.
L’attivazione di TLR5 protegge dalla fibrosi polmonare
Per verificare se l’attivazione di TLR5 potesse esercitare un effetto protettivo, i ricercatori hanno trattato i topi con GP532, un composto in grado di attivare il recettore.
Il trattamento ha determinato una riduzione del danno polmonare, della fibrosi tissutale, della perdita di peso e della mortalità.
Nei topi privi di TLR5, la somministrazione di GP532 non ha prodotto benefici, indicando che l’effetto protettivo del composto dipende specificamente dalla presenza del recettore.
I ricercatori hanno inoltre osservato una riduzione della protezione mediata da TLR5 in seguito alla somministrazione di antibiotici, suggerendo un coinvolgimento diretto del microbiota polmonare nei meccanismi di protezione dalla fibrosi.
Ulteriori analisi hanno dimostrato che l’attivazione di TLR5 nelle cellule epiteliali polmonari induce l’espressione di geni coinvolti nelle difese antimicrobiche, proteggendo gli animali dallo sviluppo di una fibrosi polmonare grave.
«I dati ottenuti a sostegno dell’effetto protettivo di TLR5, attraverso i suoi effetti sul microbiota polmonare, suggeriscono nuove indicazioni per lo sviluppo di approcci terapeutici che in futuro potrebbero apportare benefici ai pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica», concludono i ricercatori.
