L’obesità è una malattia cronica e multifattoriale che solo in Italia colpisce circa il 10% della popolazione. La diagnosi si basa ancora sull’indice di massa corporea (BMI, Body Mass Index), che presenta una capacità limitata di rilevare il rischio cardiovascolare individuale, lasciando fuori una fetta importante della popolazione a rischio e più di un quarto dei diabetici. Gli approcci multi-omici consentono una valutazione più precisa del rischio associato all’obesità: la presenza di una firma metabolica obesogena si associa a un rischio raddoppiato di sviluppare diabete di tipo due, fino a un aumento di cinque volte degli eventi cardiovascolari e dell’80% della mortalità. Tuttavia, restano ancora da chiarire aspetti chiave come la diversità fenotipica alla base di questa firma e i suoi fattori determinanti.
Un team di ricercatori dell’Università di Göteborg ha condotto uno studio prospettico su 26mila volontari in età compresa tra 50 e 65 anni, integrando dati metabolomici, proteomici, genomici e metagenomici con misure cliniche come la quantificazione del tessuto adiposo e relative a stile di vita, alimentazione e attività fisica. Lo studio, guidato da Rima M. Chakaroun, pubblicato di recente su Nature Medicine, ha dimostrato che il metBMI, un indice derivante dalla combinazione del profilo metabolomico con il BMI, è in grado di catturare la disfunzione metabolica lungo tutto lo spettro del BMI, predire la risposta alla chirurgia bariatrica e rivelare interazioni causali tra microbioma e metaboloma legate al rischio cardiometabolico. Un nuovo approccio che potrebbe consentire interventi più precoci e personalizzati mirati, ad esempio, ai batteri commensali dell’intestino che inducono tolleranza, evitando infiammazione e malattie autoimmuni.
Il metaboloma spiega circa il 60% delle differenze individuali nel BMI
I ricercatori hanno sviluppato un modello predittivo applicato in una coorte di 1.408 individui (senza diabete o malattia cardiovascolare nota) e validato in una seconda coorte indipendente di 466 partecipanti dello Swedish Cardiopulmonary Bioimage Study (SCAPIS). Tra i diversi domini molecolari analizzati, il metaboloma circolante spiegava fino al 76% delle variazioni delle singole proteine e circa il 60% delle differenze individuali nel BMI – contro il 30% dei genomi microbici assemblati – con associazioni più forti con circonferenza vita e tessuto adiposo viscerale rispetto a proteoma e dieta. Un’ulteriore coorte di 75 soggetti sottoposti a chirurgia bariatrica è stata utilizzata per valutare la capacità predittiva del modello rispetto alla risposta all’intervento. Il modello multi-omico combinato, che includeva anche metaboloma, proteoma, metagenoma e dieta, ha ottenuto la più alta prestazione predittiva complessiva, indicando il ruolo centrale del metaboloma nell’integrazione tra ospite e microbioma.
Un metBMI elevato si associa a maggiori disfunzioni metaboliche
I ricercatori hanno quindi identificato i metaboliti più strettamente associati al BMI, 267 in totale, e hanno sviluppato un BMI basato sul metaboloma (metBMI). Il metBMI risultante era altamente correlato con il BMI misurato, spiegando il 39% della varianza del BMI. L’estrazione dei metBMI residui da ciascun partecipante, aggiustati età, sesso e BMI ha permesso di individuare due sottogruppi, ciascuno pari a circa il 10% della coorte: uno con valori elevati, (HmetBMI) e un altro con valori minimi, (LmetBMI), che, i, esibivano profili metabolomici distinti. I soggetti con LmetBMI presentavano un profilo sovrapponibile a quello dei normopeso mentre quelli con HmetBMI mostravano un profili simili a quelli dei soggetti obesi, sebbene avessero valori di BMI simili. Gli individui HmetBMI hanno mostrato tratti distintivi di disfunzione metabolica, con maggiore adiposità viscerale, valori elevati di rapporto vita-fianchi e trigliceridi, resistenza all’insulina, minore aderenza a una dieta antinfiammatoria e ridotta ricchezza genetica del microbiota. Alcune differenze risultavano influenzate dal sesso, con minore attività fisica negli uomini e alimentazione scorretta nelle donne.
Il metBMI stratifica il rischio oltre peso e fattori tradizionali
Nella coorte SCAPIS, la capacità predittiva del metBMI è stata confrontata con quella del BMI e di un modello combinato che includeva entrambi, dimostrandosi un indicatore più sensibile del rischio metabolico, nonché l’unico in grado di predire l’aterosclerosi in fase precoce. I soggetti erano leggermente più anziani rispetto all’altra coorte e mostravano un carico di malattia maggiore in relazione all’aumento del metBMI. Sebbene il BMI basale fosse lievemente più alto, il gruppo HmetBMI si discostava in modo più marcato dal profilo LmetBMI ed era associato a malattia epatica steatosica correlata a disfunzione metabolica (MASLD), una prevalenza tre volte maggiore di sindrome metabolica, dell’11% in più di diabete di tipo 2 di nuova diagnosi allo screening e una dislipidemia più grave nonostante un trattamento ipolipemizzante più intensivo.
Nella coorte bariatrica, residui più elevati di metBMI erano associati a una risposta metabolica meno favorevole indipendentemente dalla perdita di peso, suggerendo la capacità di intercettare aspetti della disfunzione metabolica non rilevabili con la sola misura antropometrica.
Caratteristiche della firma microbica obesogena
Il MetBMI ha mostrato una correlazione negativa con la ricchezza genica rispetto al BMI e spostamenti funzionali verso un metabolismo pro-infiammatorio. In particolare, il sottogruppo con LmetBMI ha riportato una maggior prevalenza di Christensenellales – che rilascia metaboliti antinfiammatori e lipidici – e Methanobrevibacter smithii a differenza dell’altro gruppo, caratterizzato da una sovrabbondanza di taxa collegati alla disfunzione metabolica (Blautia, Bacteroides, Flavonifractor, Erysipeloclostridium ramosum eRuminococcus gnavus), oltre che a un’alterazione di funzioni microbiche chiave come la degradazione dei triacilgliceroli e il metabolismo dell’ossido nitrico (NO). L’analisi del microbiota a livello di singola specie ha identificato 774 taxa associati ai rMetBMI residui, con 45 specie altamente specifiche come microrganismi orali responsabili di infiammazione di basso grado e variazioni negli acidi grassi e negli acidi biliari (Streptococcus anginosus, Streptococcus mitis, Gemella e Granulicatella) a discapito diFaecalibacterium prausnitzii e Oscillospiraceae. Tali associazioni sono rimaste forti anche in seguito all’uso di inibitori di pompa protonica (PPI).
Interazione funzionale bidirezionale tra microbioma e metaboloma
Le variazioni del microbioma erano fortemente correlate a quelle del metaboloma, con 66 metaboliti che spiegavano quasi il 40% delle differenze individuali nel BMI contro il 26% dei parametri clinici tradizionali. Per la maggior parte dei prodotti, la composizione del microbioma era più determinante della dieta o della genetica. Sono stati identificati, in particolare, 116 percorsi microbioma–metabolita–fenotipo. Nei soggetti con HmetBMI prevalevano sfingomieline, ceramidi e il derivato microbico degli acidi grassi cis -3,4-metileneptanoilcarnitina, collegato alla resistenza all’insulina e al diabete di tipo due. metBMI residui inferiori, al contrario, si associavano a metaboliti (dipendenti dalla dieta) con effetti cardioprotettivi come indolopropionato e carotene dioli.
Conclusioni
I metaboliti circolanti contribuiscono a una migliore stratificazione del rischio cardiometabolico e possono predire con maggiore accuratezza gli esiti della chirurgia bariatrica rispetto al BMI. Un approccio che potrebbe consentire interventi più precoci mirati ai batteri commensali dell’intestino che inducono tolleranza, evitando infiammazione e malattie autoimmuni. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per chiarire i meccanismi causali sottostanti la firma metabolica obesogena e l’applicabilità clinica dell’approccio su larga scala.
