Stato dell’arte
Il problema della resistenza agli antimicrobici è in larga espansione. A una migliore gestione dei farmaci disponibili è necessario abbinare la scoperta di nuovi principi attivi e un aiuto potrebbe venire ancora una volta dalla natura.

Cosa aggiunge questa ricerca
Con analisi su larga scala di bioattività, genomica, metabolomica e infezioni in vivo è stata valutata la possibilità di utilizzare il ceppo Streptomyces isolato dagli insetti come fonte di nuovi composti antimicrobici.

Conclusioni
Il ceppo Streptomyces isolato dagli insetti è più attivo contro le infezioni rispetto a quello presente nel suolo. Inoltre, le diverse capacità biosintetiche dimostrate comportano la produzione di composti antimicrobici nuovi e attivi, per esempio la cifomicina.

La resistenza agli antimicrobici in caso di infezione batterica o micotica è uno dei principali problemi di salute pubblica. All’uso scorretto di questi farmaci, che è una delle principali cause di questa situazione, si abbina la difficoltà a individuare nuovi principi attivi da usare in alternativa a quelli ormai meno efficaci.

Dove cercarli? Ci hanno pensato Marc G. Chevrette e i colleghi dell’Università del Wisconsin-Madison, negli Stati Uniti, con uno studio pubblicato su Nature Communications.

Fino a oggi, gli Actinobacteria presenti nel suolo sono stati la fonte principale di antimicrobici.  Gli Actinobacteria, però, e il genere Streptomyces in modo particolare, non si trovano solo nel suolo. Essi rappresentano, infatti, una delle principali categorie di microrganismi simbionti degli insetti (coleotteri, formiche, api ecc.) ai quali conferiscono protezione dalle infezioni batteriche e micotiche. Potrebbero quindi essere attivi anche contro i classici patogeni dell’uomo? E, se sì, in che misura rispetto a quelli già isolati nel suolo?

Streptomyces e insetti

Per dimostrare la reale presenza e le caratteristiche di Streptomyces negli insetti, i ricercatori hanno pensato in grande collezionando e classificando campioni di microbioma da oltre 2.500 insetti (imenotteri, ditteri, lepidotteri e coleotteri) in diverse aree geografiche. Di seguito le principali evidenze emerse dall’analisi:

• ci sono 15 ordini tassonomici complessivi
• oltre 10 mila isolati di Actinobacteria sono stati recuperati da 1.445 dei 2.580 microbiomi analizzati (56%), distribuiti in 13 ordini differenti; all’incirca altri 7.000 sono stati isolati invece da altre fonti (suolo e piante)
• confrontando i ceppi di Streptomyces isolati dagli insetti (n=536) con quelli provenienti da altre fonti (n=980), è emersa una netta differenziazione filogenetica

Vista la distinzione filogenetica in base alla fonte di isolamento, si è voluta testare l’eventuale differenza anche in termini di attività.

I ceppi di Streptomyces associati agli insetti hanno presentato nel complesso un’attività inibitoria maggiore sia contro funghi sia contro Gram negativi e positivi rispetto agli stessi microrganismi di origini ambientali. Per esempio:

• i ceppi isolati da ortopteri, blatte e imenotteri hanno mostrato un’inibizione più marcata dei Gram negativi – di 0,25, 0,11 e 0,16 volte rispettivamente, rispetto a quelli rinvenuti nel suolo
• gli Streptomyces recuperati da blatte e lepidotteri hanno invece presentato maggiore attività contro le infezioni da funghi con valori pari a 0,26 e 0,13 in più rispetto ai ceppi ambientali o di altri insetti

Sempre gli Streptomyces ottenuti dagli insetti hanno dimostrato una migliore inibizione anche nei confronti dei comuni patogeni dell’uomo come Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Candida albicans e S. aureus resistente alla meticillina.

Streptomyces associati agli insetti: il potenziale metabolomico

Per capire se gli Streptomyces degli insetti possano essere dei reali candidati per nuovi antimicrobici è stato necessario considerare il loro potenziale genomico, i cluster dei geni biosintetici (BGC) in particolare.  I risultati sembrerebbero incoraggianti.

Senza entrare nei dettagli, la capacità di sintesi si è dimostrata influenzata sia da fattori ambientali sia dalle caratteristiche filogenetiche e quindi peculiare per i ceppi di Streptomyces isolati dagli insetti.

A ulteriore conferma di ciò, sono state condotte analisi di metabolomica strumentale (LC-MS) confrontando ceppi di Streptomyces provenienti di diverse fonti.

Anche in questo caso, la capacità di sintesi e quindi la diversità dei composti chimici prodotti è risultata fonte-dipendente, con i valori maggiori registrati nei ceppi associati agli insetti.

Streptomyces associati agli insetti: l’efficacia in vivo

Lo studio si è poi spostato in vivo testando l’efficacia di frazioni di Streptomyces isolati da insetti nei confronti di infezioni da P. aeruginosa, E. coli e C. albicans in opportuni modelli murini (n=8,11 e 15 nell’ordine). Rispetto ai controlli, i modelli trattati hanno mostrato:

• riduzione pari a 1,32 e 0,77 log di infezione da P. aeruginosa ed E. coli rispettivamente
• riduzione di 1,07 log nei confronti dell’infezione da C. albicans
• nessuna tossicità ai test di emolisi

Infine, una peculiarità di sintesi interessante è stata dimostrata dal ceppo Streptomyces ISID311 con la produzione di cifomicina, un composto analogo per processo biosintetico alla famiglia di antitumorali PM100117/8 e dalla spiccata attività antifungina sia in vitro sia in vivo in maniera dose dipendente.

In conclusione, dunque, sebbene questi siano dati preliminari e in attesa di ulteriori conferme, il microbioma degli insetti (il genere Streptomyces soprattutto) rappresenta una potenziale risorsa per nuovi e, auspicabilmente, più efficaci principi attivi ad azione antimicrobica.