Disbiosi da farmaci

Tra le molte possibili cause di disbiosi intestinale, quella legata all’uso di farmaci è un fronte caldo della ricerca. Negli ultimi anni sono stati pubblicati numerosi studi che hanno indagato in che modo i trattamenti farmacologici possono modificare il microbiota e causare, in alcuni casi, eventi avversi intestinali.

La salute passa anche dall’intestino o, meglio, dal microbioma intestinale. Quando si parla di microbiota intestinale si intende l’insieme di microorganismi in prevalenza batterici che colonizzano l’intestino e che, interagendo con l’organismo a livello metabolico e immunitario, ne promuovono il benessere generale.

Sono molteplici i fattori che influenzano l’equilibrio del microbiota: l’alimentazione, gli stili di vita (fumo, sedentarietà, stress ecc.), la presenza di patologie, i fattori genetici e, non da ultimo, l’assunzione di farmaci^1,2.

Quando si verifica un’alterazione quali- quantitativa dell’equilibrio del microbiota intestinale si parla di “disbiosi”. È tuttavia difficile darne una definizione più specifica considerando l’estrema complessità e diversità di questo ecosistema, fisiologicamente mutevole nel tempo, tra individui, e di come manchino di fatto criteri fissi per considerarlo in equilibrio: un microbiota “sano” per una persona potrebbe infatti non essere quello ideale per un’altra².

La disbiosi intestinale è ormai diventato un target molto “gettonato” quando si parla di salute. Focalizzandoci sul contributo che la terapia farmacologica può dare al disequilibrio, è sempre più evidente come ad esserne responsabili non siano soltanto gli antibiotici, il cui ruolo è ormai noto da tempo proprio per il loro meccanismo d’azione antibatterico, ma anche altre tipologie di farmaci, soprattutto se sono trattamenti cronici, ossia assunti per molto tempo.

I farmaci che possono causare disbiosi

Una recente pubblicazione internazionale di elevato valore scientifico (Nature, 2018) ha evidenziato che un farmaco su quattro ha dimostrato di alterare il microbioma intestinale fino a determinare un significativo grado di disbiosi. Si contano oltre 250 principi attivi dispensati dietro prescrizione medica o come prodotti da banco (OTC) e quindi di uso comune, destinati anche a trattamenti per lunghi periodi³.

Tra questi, farmaci quali i regolatori dell’acidità gastrica (inibitori di pompa protonica o PPI), gli antidiabetici (metformina), le statine, i FANS, gli oppioidi e alcuni antipsicotici (AAP) hanno dimostrato di alterare significativamente la composizione del microbioma^3,5 [Figura 1].

Vediamo quindi come agiscono e perché alcuni dei loro effetti collaterali possono essere correlati a disbiosi e quali sono le manifestazioni cliniche correlate.

Nel caso degli antibiotici, l’induzione di disbiosi è strettamente correlata alla loro azione diretta sulle diverse specie batteriche. Nonostante lo scopo della loro assunzione sia quello di combattere i batteri patogeni responsabili dell’infezione, impattano più o meno pesantemente anche sull’espressione e sulla diversità di quelli “buoni” o commensali. Tra i phyla più colpiti troviamo Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes e Proteobacteria (generi Bifidobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium ed Escherichia). Queste alterazioni possono indebolire le difese naturali facilitando così la proliferazione di alcuni batteri potenzialmente patogeni presenti nel nostro corpo normalmente in bassissime concentrazioni (i cosiddetti patobionti) e lo sviluppo di disturbi o patologie vere e proprie. Un esempio può essere la famiglia batterica Enterobacteriaceae.

La diarrea è la manifestazione clinica principale di disbiosi da antibiotici che può riguardare fino al 30% dei pazienti. Può manifestarsi dopo pochissimi giorni dall’ assunzione o nelle 4-8 settimane successive la fine della terapia. A questa si associano nausea, crampi addominali, meteorismo^8,9.

Gli inibitori di pompa protonica o PPI (omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo ecc.) invece, portano a disbiosi e disturbi gastrointestinali in quanto, modificando il pH nello stomaco e nel primo tratto dell’intestino tenue, determinano un’alterazione del microambiente.

Pur proteggendo la mucosa gastrica, infatti, l’aumento di pH riduce l’”effetto barriera” proprio degli acidi favorendo una risalita di ceppi batterici commensali non fisiologica⁶.

Tra i sintomi di disbiosi da PPI troviamo:

• diarrea
• dolore addominale
• stitichezza
• nausea/vomito
• gonfiore e flatulenza

Se non trattata, la disbiosi da PPI può aggravarsi portando a SIBO (“Small Intestinal Bacterial Overgrowth”) una condizione clinica caratterizzata da una sindrome da malassorbimento per un marcato aumento di concentrazione di microrganismi nell’intestino tenue (> 105 UFC/ml). Nonostante possa avere anche altre cause (celiachia, interventi chirurgici ecc.), l’utilizzo di PPI ne rappresenta la fonte di rischio maggiore soprattutto se utilizzati per terapia cronica, colpendo circa il 50% dei pazienti dopo un anno. La gravità dei sintomi sembrerebbe poi aumentare con il tempo. Poche le forme asintomatiche^10,11.

Oltre alla SIBO, l’uso prolungato di PPI ha mostrato di favorire l’insorgenza di infezione da Clostridium difficile o, in generale, infezioni enteriche (da Salmonella e Campylobacter soprattutto) per indebolimento della protezione offerta dalla flora batterica commensale¹².

Nonostante questi effetti gastroenterici siano noti e riportati nei foglietti illustrativi, la categoria degli PPI è tra quelle più prescritte e utilizzate, talvolta in modo improprio. La protezione dello stomaco per la quale vengono somministrati non è estesa infatti al microbioma, tutt’altro.

Le statine sono abitualmente utilizzate in pazienti con patologie cardiovascolari per controllarne i livelli dei lipidi sierici. Gli effetti indesiderati gastrointestinali, quali dolore addominale, gonfiore, diarrea o costipazione anche in questi casi sono frequenti suggerendo un interessamento della popolazione microbica. Il metabolismo di questi farmaci ha infatti mostrato di coinvolgere anche il microbioma. È il caso, ad esempio, della lovastatina per la quale Yoo et al.¹³ riporta un ruolo batterico nella sua biotrasformazione a metabolita attivo. L’utilizzo di statine è poi stato associato, in generale, ad alterazioni di diversità ed espressione con, ad esempio, un aumento di Burkholderiaceae, Propionibacteriaceae, Enterococcaceae, Actinomycetaceae o Enterobacteriaceae¹⁴. Di contro, diminuita è l’espressione dei lattobacilli coinvolti, fra i loro ruoli, anche nella sintesi di colesterolo, target di questi farmaci¹⁵.

Passando poi agli antidiabetici, la metformina è forse il farmaco più utilizzato per combattere il diabete di tipo 2. Il suo meccanismo d’azione si basa principalmente sull’abbassamento della biosintesi del glucosio (gluconeogenesi) delle cellule del fegato (epatociti), un’attività che secondo alcuni studi recenti potrebbe essere in qualche modo “regolata” dal microbiota intestinale.

Non a caso, l’impatto di questa terapia farmacologica a livello intestinale è molto importante. Tra le vie maggiormente controllate dalla popolazione batterica c’è infatti quella della trasformazione degli acidi biliari, ossia metaboliti che, tra gli altri, sono coinvolti nel diabete. L’assunzione di metformina ha, in particolare, mostrato di incidere sulla composizione del microbioma intestinale diminuendo in particolare l’espressione di B. fragilis oltre che delle famiglie Peptostreptococcaceae e Clostridiaceae-1^16,18.

La sintomatologia gastrointestinale più comune e che interessa circa il 30% dei pazienti include¹⁷:

• nausea, vomito
• diarrea
• dolore addominale
• perdita dell’appetito

La gravità degli effetti gastrointestinali sembrerebbe poi associata all’aumento di specie patogene opportuniste tra le quali Escherichia-Shigella spp.. Interessante infine notare come, a differenza dei PPI con i quali la disbiosi è ritardata e talvolta poco riconoscibile soprattutto nei primi mesi per l’assenza di sintomi, con la metformina si registra un’alterazione batterica sin dal giorno dopo la somministrazione^4,16.

Un’altra classe di farmaci ampiamente utilizzata dalla popolazione è quella degli antinfiammatori non steroidei (ibuprofene, ketoprofene ecc.) sebbene sia altrettanto comunemente associata ad eventi avversi gastrointestinali anche gravi (ulcere ad esempio)⁷.

L’impatto batterico si registra soprattutto nell’espressione di alcuni ceppi. Il naprossene, ad esempio, ha dimostrato un’associazione con l’aumento di membri della famiglia Enterobacteriaceae, ibuprofene o celecoxib con quella di Enterococcaceae, Enterobacteriaceae e Rysipelotrichaceae¹⁴.

Tra gli oppioidi invece, la morfina è utilizzata da tempo nei casi di dolore moderato-severo. Anche in questo caso, tra gli effetti avversi troviamo nausea, vomito, problemi di digestione, stitichezza, coliche biliari¹⁹. A livello intestinale ha inoltre dimostrato di alterare la barriera intestinale favorendo la traslocazione batterica nel circolo, con un maggior rischio di infezioni. Differenze in termini di ricchezza e diversità del microbioma sono infatti state registrate negli utilizzatori di oppioidi rispetto alla popolazione generale¹⁴.

Infine, gli antipsicotici atipici o di seconda generazione, normalmente somministrati per il trattamento di schizofrenia e disordini bipolari, hanno anche mostrato una frequente associazione con l’aumento ponderale e l’accumulo di grasso viscerale. Analogamente agli oppioidi, differenze di ricchezza e diversità batterica sono emerse in maniera significativa¹⁴.

I probiotici per contrastare la disbiosi

Cosa fare dunque per prevenire o correggere una disbiosi? Oltre a una dieta bilanciata e ricca in fibre ed un corretto stile di vita, un prezioso aiuto viene dai probiotici ossia “microrganismi vivi non patogeni che, una volta ingeriti in quantità adeguata sono in grado di colonizzare l’intestino favorendo l’equilibrio del microbiota intestinale e quindi il benessere dell’ospite”¹⁹.

Non tutti i probiotici, però, sono uguali. Oltre alla quantità, solitamente fissata ad almeno 109 cellule vive per giorno in modo da garantirne un adeguata colonizzazione, ci sono infatti altre caratteristiche da soddisfare per poter essere definito un probiotico di “qualità” e portare reali benefici ovvero^20,21:

• deposito del ceppo in una collezione internazionale in modo da monitorarne eventuali alterazioni di quello in commercio per garantirne la sicurezza
• caratterizzazione tassonomica del ceppo che quindi dev’essere noto a livello genotipico (sequenziamento del DNA) e fenotipico (funzionalità)
• capacità di arrivare vivo e vitale a livello intestinale resistendo quindi all’ambiente acido gastrico e all’attività enzimatica dei sali biliari
• capacità di aderire attraverso fattori o strutture di ancoraggio come adesine o fimbrie e colonizzare adeguatamente l’intestino proliferando
• modulazione positiva della composizione del microbiota intestinale favorendone un riequilibrio
• non essere portatore di antibiotico resistenza acquisita e/o trasmissibile per non compromettere l’azione dell’eventuale antibiotico co-somministrato
• capacità di apportare un beneficio alla salute dell’ospite e, allo stesso tempo, non arrecare danni
• trattandosi di microrganismi suscettibili, essere “stabile a scaffale” ossia non subire alterazioni dalla produzione fino al momento del consumo se conservato adeguatamente (temperatura in primis). La quantità di cellule vive presenti nel prodotto (che deve essere riportata in etichetta per ogni ceppo) deve infatti essere garantita fino al termine della shelf-life con una incertezza di 0,5 log, che tiene conto anche di possibili riduzioni del numero di cellule vive che si possono verificare ad esempio durante le fasi di stoccaggio

Le principali specie usate come probiotici appartengono principalmente a Lactobacillus (L. acidophilus, L.crispatus, L. casei/paracasei, L. Reuteri, L. rhamnosus, L. salivarius ecc.) e Bifidobacterium (B. animalis subsp. Lactis, B. Breve, B. Bifidum, B. longum subsp. Infantis ecc.). Seguono, sempre di origine batterica, Streptococcus, Enterococcus, Escherichia, o Bacillus. A questi si aggiungono probiotici contenenti lieviti quali Saccharomyces (Cerevisiae var. boulardii ad esempio).

Come anticipato, i probiotici non sono tutti uguali: anche ceppi appartenenti alla stessa specie possano avere effetti diversi, talvolta opposti. Si parla infatti di “ceppo-specificità”.

Inoltre va considerato il tipo di formulazione che, soprattutto se assunto per via orale, sembrerebbe influenzare la quantità di probiotico che arriva all’intestino. La somministrazione sotto forma di spora, ad esempio, ha mostrato numerosi vantaggi rispetto a quella con batteri vivi. Vediamo quali sono.

Le spore batteriche (ad esempio Bacillus clausii) sono naturalmente prodotte dal microrganismo stesso come mezzo di sopravvivenza in condizioni estreme (pH o temperature) e sono formate da un core interno contenente il materiale genetico momentaneamente inattivato e da un guscio di protezione multistrato e resistente agli attacchi esterni.

Una volta che la spora entra in contatto con adeguati nutrienti, in pochi minuti inizia il processo di re-idratazione e germinazione riattivando quindi il batterio “dormiente”.

I vantaggi commerciali derivanti dall’impiego delle spore sono molti, tra i quali una maggiore stabilità del prodotto nel tempo e alle temperature (termoresistenza), oltre che a una più facile conservazione in quanto disidratato.

Tra i principali produttori di spore, nonché tra i probiotici da più tempo utilizzati nell’uomo, c’è il ceppo Bacillus clausii. Oltre ad esser sicuro per l’uomo, Bacillus clausii (la sottospecie OC in particolare) ha dimostrato non solo di sopravvivere al transito gastrointestinale ma, una volta arrivato in sede intestinale, di aderire e proliferare persistendo nell’ospite per più di dieci giorni²².

La somministrazione di spore di Bacillus clausii ha mostrato benefici in più di una condizione clinica, da ricondurre alle sue proprietà antimicrobiche, antinfiammatorie, immunomodulanti, di regolazione di proliferazione e maturazione cellulare e nella produzione di vitamine B2 importanti per la protezione intestinale da agenti genotossici. Bacillus clausii è poi risultato resistente ad antibiotici ad ampio spettro (penicilline, cefalosporine, amminoglucosidi e macrolidi) senza per altro trasferirla ad altri ceppi, sostenendo una sua co-somministrazione²³.

L’Organizzazione Mondiale di Gastroenterologia indica infatti l’utilizzo di Bacillus clausii nella prevenzione di diarrea associata a trattamento antibiotico negli adulti e come co-adiuvante nella terapia per l’eradicazione di H. pylori²⁴: un recente studio clinico ha inoltre dimostrato che la somministrazione di 4 miliardi/die di Bacillus clausii è in grado di ridurre sia la comparsa sia l’intensità degli effetti avversi gastrointestinali tipici della terapia antibiotica (diarrea, dolore epigastrico e nausea) che si verificano durante la terapia di eradicazione di H. pylori.

Ulteriori possibili usi di Bacillus clausii sono in casi di diarrea infettiva, sepsi e nel ripristinare l’equilibrio in seguito a SIBO. Ulteriori approfondimenti relativi al suo meccanismo d’azione (considerando soprattutto le diverse sottospecie), al dosaggio ottimale e a un eventuale combinazione con altri ceppi sono gli obiettivi delle ricerche attuali.

Il ruolo del farmacista nel consiglio qualificato sulla problematica disbiosi

Considerando la ceppo-specificità che rende un probiotico diverso da un altro e le innumerevoli proposte sul mercato, è importante che il paziente NON si affidi al “fai da te”. Da qui la centralità del consiglio del farmacista. Il ministero della Salute, nel Manuale della farmacia dei servizi, in un paragrafo dedicato definisce il ruolo del farmacista nel consiglio sull’uso di farmaci e integratori²⁵, sottolineando l’importanza di spiegare chiaramente vantaggi e limiti del ricorso a tali trattamenti.

Il ruolo del farmacista è quindi quello di rafforzare le indicazioni del medico spiegando al paziente anche il corretto utilizzo del prodotto e, in generale, ridurre la tendenza all’autoprescrizione. Fondamentale è inoltre il suo intervento nell’individuare, preventivamente o quando ancora non è presente la sintomatologia, una condizione di disbiosi soprattutto se farmaco correlata.

Da queste considerazioni emerge con forza la necessità, per il farmacista, di un aggiornamento scientifico continuo che gli consenta di individuare correttamente le occasioni d’uso dei probiotici e illustrare le proprietà ceppo specifiche delle singole referenze al cliente.

Il consiglio “qualificato” dovrebbe quindi basarsi sui seguenti punti:

• conoscere le preparazioni probiotiche a disposizione sulla base delle schede tecniche e delle etichette nella confezione per poter differenziare il consiglio in funzione della diversa attività dei ceppi contenuti
• dialogare con il paziente per capirne le possibili cause e/o rischi e quindi in base alle esigenze e le della richiesta (trattamento farmacologico: che terapia, posologia, effetti collaterali ecc.; prevenzione ecc.) orientare il consiglio in funzione della finalità del trattamento
• escludere fattori di rischio: intolleranze agli eccipienti (glutine, lattosio) o condizioni patologiche per le quali l’assunzione di probiotici è controindicata (es. pazienti immunodepressi)
• fornire informazioni sulle modalità di assunzione, durata del trattamento e di conservazione del prodotto secondo quelle fornite dal produttore sottolineandone l’importanza rispetto all’efficacia del trattamento stesso.
• verificare la compliance, cioè la corretta adesione alla terapia, e monitorare i risultati, quindi una “presa in carico” del consumatore/paziente.

I benefici riconducibili all’assunzione di probiotici sono molteplici. Tra i principali:

• favorire l’equilibrio della flora batterica intestinale (utili quindi soprattutto con terapia farmacologica in corso o appena conclusa con antibiotici o PPI, ad esempio, andando a ripristinare l’espressione fisiologica di quei ceppi più compromessi dall’azione antibatterica e dall’aumento del pH)
• miglioramento della sintomatologia di malattie infiammatorie intestinali e patologie che colpiscono lo stomaco (gonfiore addominale, reflusso gastro-esofageo, diverticoli, coliti ecc.) favorendo quindi la digestione e l’assorbimento
• supporto del sistema immunitario 

Reference

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