Malattie autoimmuni: studio indaga ruolo di microbioma e cellule T helper follicolari generate nell’intestino 

Le cellule T helper follicolari (TFH) sono un sottoinsieme di cellule T CD4+, specializzate nel supporto delle cellule B. Nello specifico, i THF promuovono la risposta dei centri germinativi, aree all’interno dei linfonodi dove le cellule B si trasformano e producono anticorpi di alta affinità e specificità. Un’eccessiva risposta delle cellule TFH può portare a una sovraproduzione di autoanticorpi e all’autoimmunità. Alcuni studi hanno mostrato che una sottopopolazione di cellule T, le cellule T  helper 17 follicolari circolanti (cTFH17), si trovano nel sangue di numerosi pazienti con malattie autoimmuni, tra cui lupus, artrite reumatoide (AR) e dermatomiosite giovanile. Per comprendere con quali meccanismi queste cellule promuovono l’autoimmunità, i ricercatori hanno pertano condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature immunology. 

Caratteristiche delle cellule TFH

Le cellule TFH sono altamente eterogenee e includono sottopopolazioni di cellule come TFH1, TFH2 e TFH17, che producono rispettivamente interferone-γ (IFN-γ), interleuchina-4 (IL-4) o IL-17. Pochi studi hanno dimostrato il ruolo della plasticità – ovvero la riprogrammazione di un tipo di cellula T polarizzata in un altro – delle cellule T nelle cellule TFH e non è ancora ben compreso se e come le cellule TFH possano differenziarsi  da altri tipi di cellule T effettrici. Alcuni studi hanno riportato che le cellule TH17 possono diventare cellule TFH nelle placche di Peyer (PP), localizzate nell’intestino. Queste cellule TFH potenzialmente autoreattive fuoriescono dalle PP per fornire supporto alle cellule B residenti in siti sistemici come la milza.

Firme murine TFH17^Der

Per esaminare le cellule cTFH nei pazienti con artrite reumatoide in modo più ampio, sono state generate firme cellulari murine TFH17^Der sia spleniche sia derivanti da PP. La firma cellulare PP murina TFH17^Der è risultata arricchita nei pazienti con artrite reumatoide, con le cellule cTFH isolate da pazienti ctali pazienti che mostravano un’espressione genica aumentata associata alla funzione delle cellule TFH, alle cellule TH17 e all’origine mucosale. Il significato biologico delle cellule TFH17^Der è stato dimostrato dallo studio di guadagno di funzione che ha mostrato che una percentuale minore di cellule TFH17^Der ha aumentato l’ispessimento della caviglia di 4,8 volte rispetto al gruppo di controllo. Questo risultato è attribuito al fatto che le cellule TFH17^Der possiedono una forte funzione di supporto delle cellule B.

Microbiota intestinale, artrite e cellule TFH

Il microbiota intestinale è stato implicato nello sviluppo di malattie autoimmuni, ed in particolare è stata riportata una correlazione con l’artrite. In dettaglio si è osservato che la colonizzazione di batteri filamentosi segmentati (SFB) commensali aumenta significativamente lo sviluppo di artrite in modelli animali. Per comprendere perché lo sviluppo dell’artrite indotta da SFB richieda la progressione delle cellule TFH da PP verso siti sistemici, è stato caratterizzato il fenotipo SFB-dipendente delle cellule TFH sistemiche di origine intestinale. Si è osservato come il fattore di trascrizione c-Maf, potenzia il processo di riprogrammazione delle cellule TH17, inducendo una plasticità tale da consentirne la motilità e far sì che possano entrare in circolo e migrare verso siti sistemici per promuovere risposte autoimmuni. L’espressione di c-Maf, risultava sovraregolata nelle cellule TH17 intestinali in seguito alla colonizzazione da SFB, ed era fondamentale per la transdifferenziazione delle cellule TH17-TFH. A supporto di ciò, la carenza di c-Maf nella popolazione generale di cellule T CD4+ compromette lo sviluppo delle cellule TH17.

Migrazione delle cellule TFH17 e supporto alle cellule B

È stato anche analizzato il modo in cui le cellule TFH17 derivate da PP migrano dalle loro nicchie originali verso i siti sistemici. I dati dimostrano un vantaggio migratorio delle cellule TFH17 dovuto al loro fenotipo ibrido, in questo caso simile all’elevata espressione del recettore 1 della sfingosina-1-fosfato (S1PR1) nelle cellule TH17, che distingue le cellule TFH17 dalle cellule TFH convenzionali. È stato dimostrato che i segnali di S1PR1 prevalgono nella migrazione indotta da CXCR5 nelle cellule B della zona marginale, suggerendo un ruolo dominante di S1PR1 rispetto a CXCR5 nel traffico cellulare di TFH17. 

I dati sulla perdita di funzione indicano ulteriormente il ruolo significativo delle cellule TFH17^Der nel supportare le cellule B. Pertanto, pur essendo una popolazione minore, le cellule TFH17^Der hanno un effetto importante sulla gravità dell’artrite grazie alla loro potente funzione di supporto delle cellule B.

Conclusioni

Studi di guadagno e perdita di funzione hanno dimostrato che, rispetto alle cellule TFH convenzionali, le cellule TFH derivate da TH17 promuovono la proliferazione delle cellule B e lo sviluppo di patologie autoimmuni attraverso la migrazione dai siti di origine intestinale ai siti sistemici come la milza. Inoltre, le firme TFH derivate da TH17 nell’intestino murino sono presenti nei pazienti affetti da artrite reumatoide. Pertanto, la plasticità delle cellule T intestinali genera cellule TFH atipiche e potenti che promuovono l’autoimmunità sistemica.