Akkermansia muciniphila: dai primi studi agli scaffali della farmacia

Il lungo viaggio della ricerca scientifica, dall’isolamento alla scoperta delle attività metaboliche, fino alla formulazione del ceppo pastorizzato.
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Akkermansia muciniphila è un batterio Gram negativo, strettamente anaerobio che vive nel nostro intestino. Il suo nome è dovuto al fatto che usa il muco intestinale come fonte di nutrimento e come nicchia vitale, essendo fissile e non sporigeno.

La scoperta di questo straordinario organismo è recente: nel 2004 in un laboratorio diretto dal prof. Willem de Vos a Wageningen in Olanda.

Da allora c’è stato un fiorire di ricerche, in collaborazione con il prof. Patrice Cani dell’Università Cattolica di Louvain (Belgio), che ha portato a conoscere ogni elemento del suo corredo genetico. Akkermansia è stato infatti il primo batterio non coltivabile il cui genoma è stato interamente sequenziato.

Akkermansia ci accompagna nel corso della nostra vita fin dai primi giorni, quando colonizza il nostro intestino e dove beneficia, alla maniera dei bifidobatteri, degli oligosaccaridi del latte materno (HMO) prodotti dalla madre per fini prebiotici e per limitare la proliferazione di batteri patogeni.


Akkermansia cresce poi in abbondanza fino a costituire il 3-5% del nostro microbiota batterico.
Una percentuale rilevante, che talvolta si riduce drasticamente fino a scomparire del tutto in una percentuale di soggetti.

I ricercatori hanno potuto collegare la minore presenza di Akkermansia a numerose condizioni patologiche del tratto gastrointestinale e a dismetabolismi glucidico e lipidico; ma questo non vuol dire necessariamente che c’è anche un rapporto di causa effetto.

L’attività di Akkermansia muciniphila

Dopo quasi un decennio i ricercatori hanno chiarito almeno in parte i meccanismi biochimici e molecolari attraverso cui il batterio, appartenente al Phylum dei Verrucomicrobia, esplica la sua attività probiotica nell’intestino dell’uomo.

Da oltre 10 anni sono state identificate alcune molecole strutturali del batterio che fungono da “segnali” di comunicazione con i nostri enterociti. Tra queste molecole di segnale gioca un ruolo fondamentale Amuc_1100, una proteina costitutiva dei pili di Akkermansia.

Eleganti studi nel modello animale hanno dimostrato che la proteina è in grado di influenzare la capacità dell’ospite di assorbire energia dagli alimenti stimolando le cellule L della mucosa intestinale a produrre incretine come GLP1 e GLP2. 

La stessa proteina, assieme ad altre molecole di segnale, tra cui la proteina P9 e una fosfatidiletanolammina di membrana a doppia ramificazione PE (A:15-0-i15:0), agiscono sull’apparato gastrointestinale e sul metabolismo attraverso meccanismi diretti e indiretti.

Akkermansia agisce direttamente sulla funzione di barriera gastrointestinale riducendo il passaggio al fegato e al sistema circolatorio di frazioni di parete batterica dei Gram – denominate LPS, con elevata attività proinfiammatoria. 

C’è inoltre un’azione indiretta sull’infiammazione e sulla modulazione del GALT, il sistema immunitario associato all’apparato gastrointestinale.

Da subito i ricercatori hanno intravisto grandi potenzialità nell’utilizzo del batterio e/o delle sue molecole di segnale in ambito salutistico e terapeutico.


L’azione di sostegno alla funzione di barriera apre potenzialità d’uso sui disturbi funzionali gastrointestinali e persino nelle malattie infiammatorie gastrointestinali.

Il problema produttivo

L’azione di modulazione metabolica apre potenzialità d’uso nei soggetti con sindrome metabolica, aumentata resistenza insulinica e nelle fasi iniziali del diabete di tipo II, situazioni in cui un intervento dietetico e sugli stili di vita è fondamentale ma non sempre riesce a raggiungere gli obiettivi stabiliti.

Si è cercato quindi di verificare se si potesse ottenere un integratore alimentare probiotico a base di Akkermansia ma l’impresa era resa ardua da due grossi limiti tecnologici:

  1. Akkermansia muciniphila si nutre prevalentemente di muco animale e quindi non è facile coltivarlo in grandi quantità
  2. Akkermansia muciniphila muore rapidamente a contatto con l’ossigeno e quindi un prodotto in capsule o bustine non potrebbe garantire la vitalità del batterio.

Il primo ostacolo è stato superato grazie all’ingegno italiano. Dalla collaborazione con l’azienda Sacco System di Milano è stato possibile sviluppare un mezzo di coltura specifico, che permette oggi di produrre Akkermansia a livello industriale e fornire quantitativi sufficienti anche per la ricerca clinica su ampia scala.

Il secondo ostacolo è stato superato grazie ad un pizzico di fortuna. I ricercatori si sono accorti che negli studi di efficacia il controllo con batterio pastorizzato funzionava addirittura meglio del vivo.

Akkermansia pastorizzata

La pastorizzazione è un processo che uccide i batteri ma non procede completamente fino alla denaturazione delle proteine. Dal processo venivano quindi risparmiate quelle molecole di segnale che sono state individuate e studiate: Amuc_1100, P9, PE.

Restava un importante passo da compiere: uno studio sull’uomo. Nel 2019 vengono pubblicati su Nature Medicine i risultati di uno studio su 40 volontari che hanno assunto Akkermansia muciniphila viva, pastorizzata o placebo.

Nello studio, durato 3 mesi si è osservato un miglioramento statisticamente significativo di numerosi parametri metabolici, come il peso, l’insulinemia, i livelli di colesterolo e parametri infiammatori come le LPS plasmatiche, senza effetti indesiderati di particolare rilevanza. Nello studio Akkermansia pastorizzato era più efficace della forma vitale probabilmente perché la pastorizzazione rende più accessibili le molecole di segnale associate al batterio.

È ancora presto per potere valutare il pieno potenziale di Akkermansia muciniphila e andranno avviati studi in doppio cieco controllati con placebo, tuttavia nel frattempo il primo ingrediente per integratori a base di Akkermansia, il postbiotico di seconda generazione Akkermansia muciniphila pastorizzato,  ha superato i necessari studi sulla sicurezza e tollerabilità e ha ottenuto, da parte di EFSA (Ente europeo di Sicurezza Alimentare), lo status di “Novel Food” e l’autorizzazione all’utilizzo nel consumo umano fino ad un massimo di 34 miliardi di cellule/dose nell’adulto.

Fonti

Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study Depommier, C., Everard, A., Druart, C. et al. . Nat Med 25, 1096–1103 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0495-2

Akkermansia muciniphila: key player in metabolic and gastrointestinal disorders. Macchione IG, Lopetuso LR, Ianiro G, Napoli M, Gibiino G, Rizzatti G, Petito V, Gasbarrini A, Scaldaferri F. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Sep; 23 (18): 8075-8083doi: 10.26355 / eurrev_201909_19024.

Gut microbe may fight obesity and diabetes. Brian Owens, in Nature, 2013, DOI:10.1038/nature.2013.12975. 

Maurizio Salamone, Francesca Busa, Veronica Di Nardo – Scientific Direction Metagenics Italia srl

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