Microbiota intestinale possibile target per terapie antitrombotiche

12 settembre 2018 / di Silvia Radrezza

Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH (studio originale)

Stato dell’arte
La trimetil-ammina N-ossido o TMAO, un metabolita prodotto da batteri intestinali, è in grado di aumentare l’attività piastrinica e di conseguenza il rischio trombotico. Controllare la sua produzione è perciò fondamentale nella prevenzione e nel trattamento di malattie cardiovascolari.
Cosa aggiunge questa ricerca
Attraverso IMC e FMC, inibitori selettivi per i geni batterici coinvolti nella produzione di TMAO, è possibile avere benefici terapeutici senza effetti sistemici riducendo dunque gli eventi collaterali spesso associati all’uso di farmaci antiaggreganti.
Conclusioni
Nonostante siano risultati preliminari, lo studio offre uno spunto importante per l’approfondimento di strategie di intervento nell’ambito delle patologie cardiovascolari basate sul microbiota intestinale.

Il supplemento di iodometicolina (IMC) o fluorometilcolina (FMC), inibitori selettivi per i geni batterici coinvolti nella produzione di TMAO, permette di ridurne i livelli plasmatici andando perciò a diminuire il rischio di trombosi ma senza gli effetti sistemici spesso associati all’uso di farmaci antiaggreganti.

È quanto dimostra lo studio coordinato da Adam B. Roberts, di recente pubblicazione su Nature Medicine.

Patologie cardiovascolari e microbiota intestinale

È già da qualche anno ormai che appare chiara l’associazione tra elevati livelli di trimetil-ammina N-ossido o TMAO e il rischio di malattie cardiovascolari considerando come questo metabolita, prodotto in gran parte attraverso la conversione di nutrienti provenienti dalla dieta quali colina, fosfatidilcolina o carnitina da parte di alcuni batteri intestinali, sia in grado di incrementare l’attivazione delle cellule endoteliali, la segnalazione pro-fibrotica e l’infiammazione vascolare oltre che di alterare il metabolismo degli steroli tissutali.

Recenti studi hanno inoltre sottolineato come TMAO riesca a influenzare anche i meccanismi di segnalazione del calcio all’interno delle piastrine favorendone la responsività e la capacità di aggregazione.

Considerando dunque l’importanza di TMAO nello sviluppo di eventi cardiovascolari e come questi siano ad oggi in largo aumento, appare necessario individuare strategie terapeutiche in grado di regolarne la produzione, possibilmente senza effetti collaterali per l’individuo.

A tal proposito, i ricercatori americani hanno voluto dapprima sviluppare dei nuovi composti agenti come inibitori selettivi per i geni coinvolti nella produzione di TMAO a livello batterico, ovvero CutC e CutD, e, successivamente, testarne il comportamento, le proprietà antiaggreganti e il profilo di sicurezza in vivo. Le tecniche adoperate e i risultati ottenuti sono stati molti, di seguito i principali.

Da precedenti studi condotti dallo stesso team di ricerca si è visto come 3,3-dimetil-1-butanolo (DMB), prodotto naturale e inibitore del metabolismo di trimetil-ammina o TMA nonché precursore di TMAO, somministrato a modelli murini C57BL/6J in occasione di dieta normale o con incremento di colina sia in grado di:

  • Ridurre significativamente i livelli di TMAO e lo stimolo di aggregazione piastrinica in modelli trattati con supplemento di colina e quindi caratterizzati da “plasma ricco in piastrine” o PRP
  • Attenuare la formazione del trombo anche in presenza di supplemento di colina

Tuttavia, nonostante le alte dosi di DMB somministrate, non è stato possibile annullare del tutto l’aggregazione indotta da colina e la formazione trombotica in vivo considerando anche come gli effetti positivi indotti siano stati annullati dalla re-iniezione diretta di TMAO.

Sulla base di questi promettenti risultati, come anticipato, i ricercatori hanno perciò voluto sviluppare degli inibitori di seconda generazione e quindi più efficaci puntando sui geni di sintesi del metabolita TMAO direttamente a livello batterico e rispondenti alle seguenti caratteristiche:

  • Non dannosi per i batteri
  • Inizialmente non reattivi (pro-farmaci)
  • Capaci di essere trasportati all’interno di un microbiota intestinale intatto
  • Altamente selettivi per l’enzima di liasi batterica operante su TMA

Rispettando queste proprietà sono stati quindi prodotti due inibitori dei geni CutC e CutD denominati rispettivamente IMC ovvero “iodometicolina” e FMC o “fluorometilcolina”.

Sia IMC che FMC hanno dimostrato né di alterare l’equilibrio né di essere dannosi nei confronti dei batteri commensali anche a concentrazioni estremamente superiori a quelle terapeutiche.  

Una volta sintetizzati i composti, lo studio è proseguito andandone ad approfondire le proprietà d’interesse.

IMC e FMC riducono i livelli di TMAO andandosi a concentrare all’interno dei batteri intestinali e senza provocare effetti tossici nell’ospite

Dopo aver somministrato in singola dose per via orale IMC o FMC a modelli murini alimentati con dieta a supplemento di colina si è vista una marcata inibizione dei livelli plasmatici di TMAO in entrambi i casi.

Procedendo dunque con un trattamento continuativo per 2 settimane 2 volte/die è stato dimostrato che sia IMC che FMC:

  • comportano la completa inibizione delle TMAO plasmatiche in maniera dose-dipendente sebbene FMC abbia mostrato maggiore efficacia. IMC ha infatti inibito TMAO per 2 giorni dopo il trattamento, FMC per 3
  • bloccano la produzione dei metaboliti d9-TMA e d9-TMAO
  • nel plasma sono riscontrabili a bassi livelli, nell’ordine del micromolare, e solo per poche ore dopo la loro somministrazione mentre più presenti sono risultati essere i loro prodotti di metabolismo ovvero IMB (iodometilbetaina) e FMB (fluorometilbetaina) raggiungendo il picco di contrazione a 2 ore
  • persistono nel compartimento intestinale mentre solo i loro metaboliti, IMB e FMB, sono stati riscontrati a livello fecale
  • comportano un maggior rilascio fecale di colina mentre nessuna differenza è stata riscontrata a livello plasmatico in termini di concentrazione
  • non sono tossici
  • si concentrano soprattutto all’interno dei batteri intestinali

L’inibizione della liasi batterica relativa a TMA riduce i fenotipi piastrinici indotti dalla dieta

Andando a focalizzarsi sugli effetti di IMC e FMC a livello di aggregazione piastrinica, i ricercatori hanno scoperto che:

  • somministrando IMC o FMC è possibile sopprimere completamente la produzione di TMAO sostenuta dall’incremento di colina accompagnando l’incremento della risposta di aggregazione piastrinica ADP-dipendente
  • IMC contrasta anche l’aderenza piastrinica alla matrice di collagene indotta da colina riportando i valori nel range di quelli espressi da modelli alimentati con dieta normale
  • Sia IMC che FMC riducono la formazione di trombi senza per altro prolungare il periodo di occlusione per quelli già formati
  • Né IMC né FMC hanno comportato significative alterazioni in termini di sanguinamento

L’inibizione della liasi batterica relativa a TMA comporta cambiamenti nella comunità batterica intestinale

Andando ad analizzare il materiale fecale attraverso sequenziamento genico e PCA (Principal Coordinates Analysis) è stato dimostrato che sia il supplemento di colina che l’esposizione a IMC o FMC comportano cambiamenti nella composizione batterica.

Nel dettaglio:

  • Elevati tassi di colina comportano l’incremento significativo di generi quali Dehalobacterium e Adlercreutzia accompagnato da una riduzione di Bifidobacterium ad esempio, batteri associati sia ai livelli circolanti di TMAO che al periodo di occlusione vasale
  • I cambiamenti batterici indotti da colina sono controbilanciati da IMC o FMC che vanno inoltre ad aumentare in particolar modo l’espressione di Akkermansia  

In conclusione sulla base di questi dati preliminari, possiamo dunque affermare che IMC e FMC:

  • Alterano a monte la conversione batterica del precursore TMA andando perciò a ridurre i livelli plasmatici di TMAO per periodi di tempo apprezzabili e con limitati effetti sistemici
  • Controbilanciano gli effetti sulle piastrine indotti dal supplemento di colina
  • Si concentrano prevalentemente all’interno dei microorganismi batterici senza indurre effetti tossici
  • Comportano cambiamenti nella composizione batterica se somministrati per periodi prolungati

Questo studio, benché necessiti di ulteriori approfondimenti, suggerisce dunque un nuovo target, il microbioma, per il trattamento di soggetti ad alto rischio di eventi trombotici e cardiovascolari.

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