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Microbiota intestinale, diabete e obesità: esiste un filo conduttore?

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Microbiota intestinale, diabete e obesità: esiste un filo conduttore?

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Un recente studio statunitense ha dimostrato come il microbioma intestinale sia coinvolto nello sviluppo di obesità e patologie correlate.

In particolare, si è visto come la via di segnalazione TMA/FMO3/TMAO (trimethylamine / flavin-contaning monooxygenase 3 /initiated trimethylamine N-oxide), mediata dal microbioma intestinale, sia direttamente correlata alle caratteristiche funzionali del tessuto adiposo e, a vari livelli, anche nello sviluppo di patologie cardiovascolari, epatiche e diabete.

Lo studio pubblicato su Cell Report ha coinvolto, separatamente, sia modelli murini sia volontari, in sovrappeso o obesi confrontati con soggetti sani.

I ricercatori della Cleveland Clinic, guidati da Mark Brown, hanno riscontrato un’associazione tra elevati livelli ematici di TMAO e diabete mellito di tipo 2 nell’uomo.

Per raggiungere queste conclusioni hanno analizzato i livelli plasmatici di TMAO e di colina in soggetti con diabete di tipo 2, a digiuno e divisi rispettivamente in casi a rischio di complicanze cardiovascolari (gruppo 1) o epatiche (gruppo 2).

La concentrazione di TMAO si è dimostrata elevata in entrambi in gruppi mentre quella di colina risultava molto maggiore nel secondo gruppo rispetto al primo.

Da questi dati si può dunque affermare, con discreta sicurezza, che TMAO sia un fattore predittivo di rischio diabetico nell’uomo.

Quindi sono passati a esaminare i tratti genetici legati all’obesità e i livelli circolanti di TMAO in genomi codificati e corrispondenti a modelli murini nutriti con diete ad alto contenuto di grassi e zuccheri.

La concentrazione di TMAO si è dimostrata variabile ma direttamente proporzionale al peso e alla massa grassa mesenterica e sottocutanea del topo. Da questi risultati hanno potuto concludere che elevati livelli ematici di TMAO nel topo e di FMO3 mRNA nell’uomo sono associati con la condizione di obesità.

La delezione genetica di FMO3 protegge i topi dall’obesità

Attraverso la somministrazione di un oligonucleotide specifico è stata ridotta l’espressione di FMO3 in topi alimentati con dieta ad alto contenuto di grassi. I livelli di FMO3 sono stati quindi comparati a quelli rilevati nel gruppo di controllo, cioè senza trattamento.

Nel gruppo sperimentale, l’ipo-espressione di FMO3 si è tradotta in un minor aumento di peso dovuto a un incremento di massa magra rispetto a quella grassa.

Si è inoltre dimostrato come questa alterata condizione di FMO3 modifichi il sistema di termoregolazione corporeo comportando a un maggior consumo di ossigeno e produzione di calore sia a temperature basse (4°C) sia ambientali (22°-30°C).

Questo si traduce dunque in un aumento di dispendio energetico e di flessibilità metabolica, soprattutto a basse temperature.

Dopo la down-regolazione del gene, i ricercatori, attraverso modificazioni genetiche, hanno ottenuto topi knockout, cioè totalmente privi, in questo caso, di FMO3.

Sono stati dunque confrontati con topi wild-type, cioè non alterati. I dati, anche in questo caso, hanno confermato i precedenti studi.

In conclusione gli autori della ricerca concludono che:

  • I livelli circolanti di TMAO, metabolita del microbioma intestinale, sono positivamente associati al rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2
  • L’espressione di FMO3, precursore di TMAO, nel tessuto adiposo è correlata alla condizione di obesità nell’uomo
  • L’inibizione farmacologica e genetica di FMO3 stimola il deposito di tessuto adiposo bianco dando resistenza allo status obeso.

Ulteriori studi sono comunque necessari per definire al meglio i meccanismi di correlazione e altri target metabolici nei quali la via di segnalazione TMA/FMO3/TMAO potrebbe essere coinvolta al fine di mettere a punto terapie innovative e sempre più mirate per patologie così comuni e gravi come diabete e obesità.

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