La terapia ormonale per il cambio di genere (GAHT, gender affirming hormone therapy), se somministrata ad adolescenti, sembrerebbe non influenzare lo sviluppo e la salute scheletrica. In modelli murini maschili si è anzi osservato un miglioramento della formazione ossea. Ulteriori studi clinici sono tuttavia necessari per confermare questi dati in vivo.

È quanto conclude lo studio di Subhashis Pal e colleghi della Emory University (Atlanta), di recente pubblicato su The Journal of Clinical Investigation. 

Circa l’80% dei transgender e non-binari negli Stati Uniti sono in terapia ormonale a lungo termine. Spesso a iniziare sono adolescenti tra i 12-16 anni d’età quando la struttura scheletrica non è ancora del tutto sviluppata. Una pesante alterazione degli ormoni fisiologici potrebbe quindi andare a impattare negativamente sulla crescita di tali adolescenti. 

Terapia ormonale e struttura ossea

Considerando le scarse evidenze a riguardo, i ricercatori hanno quindi investigato gli effetti della terapia ormonale per il cambio di genere in modelli murini, osservandone la struttura ossea e la composizione del microbiota intestinale, avendo questo precedentemente dimostrato una associazione con la somministrazione terapeutica.

Dopo aver prodotto modelli transgender di entrambi i sessi e averli trattati per 10 settimane con 17-beta estradiolo benzoato (E2) se ne è valutata la struttura ossea in confronto con modelli non sottoposti a terapia ormonale. Ecco quanto emerso:

• rispetto ai non operati, i modelli orchiectomizzati (orx; rimozione di uno o entrambi i testicoli), ma ai quali è stato somministrato solo il veicolo (olio di sesamo) hanno registrato sia un minore volume femorale e spinale sia un ridotto numero trabecolare. Mantenuto invece lo spessore trabecolare;
• di contro, il gruppo orx, ma trattato con E2, ha mostrato un miglioramento in volume e struttura rispetto ai non operati. Prevenuto anche il cambiamento trabecolare. Minore inoltre l’espressione di CTX, marcatore sierico di riassorbimento osseo; inalterati invece i livelli di osteocalcina, indicatore di formazione ossea;
• in modelli femminili eugonadici (rimozione delle ovarie) il trattamento con testosterone non ha modificato la struttura ossea e trabecolare né i livelli plasmatici di CTX e osteocalcina sostenendo buoni struttura e turnover osseo.

Permeabilità intestinale

Una carenza di estrogeni è un noto fattore di aumento di permeabilità intestinale e debolezza ossea. Di contro, gli effetti di uno sbilanciamento del testosterone non sono del tutto noti. A tal proposito, sono stati analizzati campioni di plasma dopo 10 settimane di terapia GAHT andando a dimostrare come:

• in modelli orx si è visto un aumento di LPS e sCD14, marcatori di permeabilità intestinale. Tale incremento non è tuttavia osservato nel gruppo orx-E2, probabilmente da ricondurre all’induzione nella trascrizione di giunzioni strette di claudina 2,3,15 e JAM3, essenziali per l’integrità della barriera intestinale;
• anche in questo contesto, nessuna alterazione nel gruppo eugonadico in termini di funzionalità intestinale. Di contro, si è vista una diminuzione nella produzione di estrogeni.

L’attenzione si è poi spostata sul microbiota considerandone il possibile contributo nelle differenze di sviluppo strutturale tra femmine e maschi. Dall’analisi dei campioni fecali è emerso:

• prima del trattamento, entrambi i sessi hanno presentato una marcata differenza nella diversità della popolazione riconducibile a 37 specie in particolare. La funzionalità dei due profili ha tuttavia mostrato una complessiva analogia;
• a 4 settimane di GAHT si è registrata una significativa differenza tra i controlli maschi e il gruppo orx-E2 in termini di alpha-diversity;
• 53 specie batteriche associate al trattamento hanno mostrato una notevole variazione tra i gruppi con un conseguente cambiamento di beta-diversity;
• solo nei maschi, GAHT ha influenzato l’indice µCT per la struttura ossea suggerendo specifiche alterazioni batteriche potenzialmente rilevanti per la maturazione scheletrica durante lo sviluppo;
• la beta-diversity si è invece mostrata similare nei diversi gruppi di femmine, non l’alpha diversity;
• la complessità dei pathway è diminuita nelle femmine trattate con testosterone.

Volendo approfondire se e come il microbiota intestinale contribuisca agli effetti di GAHT nelle ossa, è stato condotto un trapianto di microbiota fecale. I riceventi hanno mostrato modifiche in composizione e funzionalità batterica. 

Non solo. Il microbiota alterato da E2 sembrerebbe indurre alterazioni nel volume e struttura ossea nei riceventi maschi, oltre che le caratteristiche trabecolari. Concordanti anche le modifiche nei livelli sierici di OCN e nell’integrità intestinale. Ancora una volta, nessuna modifica significativa nella struttura ossea di modelli femminili. 

Microbioma e GAHT

Tra tutti, Bacteroides ha mostrato una capacità di contrastare i cambiamenti di struttura ossea e intestinale indotti dalla rimozione dei testicoli pari a E2.  Bacteroides sono infatti noti per la loro attività nell’indurre l’espansione di Treg, linea cellulare coinvolta nella soppressione di osteoclastogenesi e nella stimolazione di formazione ossea, oltre che integrità intestinale. 

Per riassumere, GAHT non altera la maturazione scheletrica in giovani femmine andando, di contro, a migliorare la formazione ossea in modelli murini maschili. In questi, GAHT sembrerebbe agire, in parte, regolando la composizione e funzionalità del microbioma e la permeabilità intestinale.

I cambiamenti batterici indotti potrebbero regolare a loro volta la maturazione ossea attraverso la differenziazione di Treg. Le evidenze prodotte in questo studio, seppur preliminari e basate su modelli animali, potrebbero essere rilevanti nel contesto medico assicurando un corretto uso di terapia transgenica.