Stato dell’arte
Tra le varie funzioni del microbioma c’è anche quella di influenzare, con un meccanismo non ancora completamente noto, il metabolismo dei farmaci.

Cosa aggiunge questo studio
Lo studio confronta il profilo di biodisponibilità del paracetamolo in modelli murini trattati o meno con antibiotici per alterarne il profilo batterico.

Conclusioni
L’esposizione ad amoxicillina o ampicillina/neomicina altera la biodisponibilità del farmaco. Tale effetto è, con ogni probabilità, da ricollegare ad alterazioni nel profilo batterico. Al momento di intraprendere una terapia farmacologica, dunque, un’analisi del microbioma potrebbe essere una strategia valida per aumentarne efficacia e sicurezza.

Le caratteristiche del microbioma intestinale influenzano la biodisponibilità dei farmaci. Un’analisi approfondita del profilo batterico prima dell’approccio terapeutico potrebbe essere quindi una strategia utile per potenziarne efficacia e sicurezza.

È quanto dimostra lo studio sul paracetamolo, noto analgesico e antifebbrile, condotto da Michael Malfatti e colleghi del Lawrence Livermore National Laboratory (Stati Uniti), di recente pubblicazione su Scientific Reports. 

Considerando come il microbiota sia coinvolto nella produzione di numerosi metaboliti, la comunità microbica ha un impatto su svariati processi vitali per l’ospite, ma anche sulle sostanze che vengono assunte dall’esterno, come cibo e xenobiotici.

In particolare, il metabolismo di alcuni farmaci ha dimostrato notevoli alterazioni tra individui: la spiegazione di questo fenomeno dovrebbe essere ricercata proprio nel microbioma, nonostante i meccanismi non siano ancora del tutto chiari.

Analgesici e microbiota intestinale

Per approfondire questo aspetto in relazione al paracetamolo, un comune analgesico, i ricercatori hanno trattato per 10 giorni modelli murini con diversi tipi di antibiotici (amoxicillina 950 mg/L; ciprofloxacina 125 mg/L; ampicillina/neomicina 1 g/L:0,5 g/L) per alterarne selettivamente il profilo batterico. Un gruppo non trattato è stato considerato come controllo.

Al termine del trattamento a tutti gli esemplari è stato somministrato paracetamolo marcato per seguirne la distribuzione tissutale (stomaco, fegato, intestino e rene) e plasmatica. Dalla raccolta di campioni plasmatici, fecali e di vari tessuti è stato dimostrato quanto segue.

Biodisponibilità plasmatica del paracetamolo

Confrontando la concentrazione plasmatica del farmaco tra i vari gruppi è emerso come:

• a 25 ore la concentrazione massima si è assestata su valori simili indipendentemente dal trattamento
• un significativo decremento è stato registrato successivamente nei gruppi trattati con antibiotici, con valori di 80,9 μg/ml e 62,8 mg/ml rispettivamente per il gruppo con amoxicillina e ampicillina/neomicina vs 105,6 μg/ml dei controlli. Nessuna differenza significativa con il gruppo trattato con ciprofloxacina
• la “vita media” del farmaco (half-life) per il gruppo ampicillina/neomicina è risultata di 0,66 ore, di 0,46 ore per i controlli. Nessuna alterazione per i restanti gruppi rispetto al controllo.

La biodisponibilità plasmatica del farmaco sembrerebbe perciò essere ridotta nei gruppi trattati con antibiotico.

Ecco come cambia il metabolismo del paracetamolo

Passando poi all’analisi della distribuzione tissutale, il paracetamolo marcato è risultato presente in tutti i tessuti prelevati, seppur con una maggior concentrazione a livello dello stomaco (0,4–1,3 nmol/mg), seguito da rene, intestino e stomaco.

Analizzandone il suo percorso metabolico sono stati individuati due metaboliti principali, ossia la sua forma sulfonata e glucoronidata (paracetamolo solfato, paracetamolo glucuronide) distribuiti diversamente in base al gruppo di trattamento. Rispetto ai controlli, infatti:

• il gruppo trattato con amoxicillina ha dimostrato un decremento al 7,49% della forma sulfonata, quello con ampicillina/neomicina al 2,71% vs 10,84% del controllo, con un concomitante incremento di quella glucoronidata (79,91% e 87,54% vs 78,87%)
• trend opposto per il gruppo con ciprofloxacina, nel quale il metabolita sulfonato ha mostrato un aumento (15,11% vs 10,87%), quello glucuronidato un decremento (67,52% vs 78,87%).

L’eliminazione del farmaco sembra avvenire soprattutto per via renale. Infatti:

• nel gruppo di controllo e in quello trattato con ciprofloxacina il 93% del farmaco ha mostrato escrezione per via renale, solo il 7% è stato riscontrato nelle feci
• nei restanti gruppi, la quota escreta con le urine si è ridotta all’87,5% (gruppo amoxicillina) e 87,4% (gruppo ampicillina/neomicina), con un parallelo aumento dell’escrezione fecale.

Batteri intestinali coinvolti

Per quanto riguarda la composizione del microbioma, è stato osservato che:

• sia nel gruppo amoxicillina sia in quello ampicillina/neomicina la diversità batterica si è ridotta sostanzialmente rispetto ai controlli
• Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes e Proteobacteria sono risultati i ceppi predominanti nel gruppo controllo
• nel gruppo amoxicillina sono stati registrati solo ceppi appartenenti a Trypanosomatidae e Proteobacteria, quattro dei quali non sono presenti nel gruppo controllo (Alcaligenaceae, Burkholderiaceae, Piscirickettsiaceae e Succinivibrionaceae)
• il gruppo ciprofloxacina ha mostrato i minori effetti antibiotico-correlati in termini di diversità batterica, registrando 14 famiglie, 11 in comune con il gruppo controllo e 3 peculiari.

È stato inoltre osservato un profilo analogo a livello fecale con:

• significativa diminuzione della diversità batterica nel gruppo trattato con amoxicillina, che presenta solo ceppi Proteobacteria (anche se maggiormente espressi)
• una riduzione al 47,2% e 98,4% nel numero di OTUs totali rispettivamente nei gruppi ciprofloxacina e ampicillina/neomicina
• un consistente aumento degli OTUs (204,3%) nel gruppo trattato con amoxicillina.

Conclusioni

I diversi antibiotici, dunque, non hanno solo dimostrato un diverso impatto sulla componente batterica, ma anche, come sua diretta conseguenza, anche sul metabolismo del farmaco, sostenendo il coinvolgimento di specifici ceppi.

Nell’ottica di un trattamento sempre più personalizzato, sicuro ed efficace, la componente batterica dovrà quindi essere considerata e, se necessario, opportunamente manipolata prima di intraprendere un approccio terapeutico.

Ulteriori studi, soprattutto sull’uomo, sono tuttavia necessari al fine di delineare al meglio i meccanismi d’azione anche per quanto riguarda il metabolismo del paracetamolo.