Stato dell’arte
Il meccanismo con cui la disbiosi indotta da antibiotici promuove lo sviluppo dell’infiammazione della mucosa intestinale è ancora dibattuto.

Cosa aggiunge questa ricerca
Lo studio valuta l’impatto di un trattamento antibiotico ad ampio spettro su alcune cellule immunitarie intestinali.

Conclusioni
L’antibiotico altera l’espressione e la funzionalità delle cellule immunitarie testate anche in assenza di infiammazione. Il successivo trapianto con microbiota fecale in stato di disbiosi aggrava la situazione in modo transitorio.

La terapia antibiotica è fin troppo di uso comune. Ma se ne conoscono veramente tutti gli effetti? Uno studio italiano, coordinato da Federica Facciotti, dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, e pubblicato sulla rivista Frontiers in Medicine, dimostra come il trattamento antibiotico induca non solo disbiosi intestinale, ma anche alterazioni delle cellule immunitarie, tra le quali le iNKT o “Invariant Natural Killer”.

Questa variazione si verifica indipendentemente dalla presenza o meno di infiammazione intestinale, induttore fisiologico di risposta immunitaria. Il trapianto con un microbiota alterato, inoltre, peggiora la situazione, seppure in maniera transitoria.

I ricercatori, interessati a capire più a fondo la relazione tra antibiotico e, in particolare, le cellule immunitarie intestinali iNKT, hanno trattato modelli murini sani, per 2 settimane, con un cocktail di antibiotici ad ampio spettro (neomicina, ampicillina, vancomicina e metronidazolo). A ciò è seguita la ricolonizzazione con batteri associati a condizioni di disbiosi o di eubiosi. Al trapianto di microbiota, per alcuni, è stata fatta precedere l’induzione di colite, e quindi di infiammazione.

Antibiotico e cellule immunitarie

L’espressione e le caratteristiche delle iNKT e di altri fattori immunitari sono state determinate in modelli murini CXCR6_EGFP/+  in seguito a trattamento antibiotico ad ampio spettro e al trapianto fecale.

• L’analisi istologica e qPCR non hanno mostrato cambiamenti rilevanti nella struttura del tessuto del colon né dopo la terapia né dopo il trapianto
• Il trattamento antibiotico ha indotto un marcato aumento delle iNKT a livello del colon. Rimangono tuttavia assenti nella milza e nei linfonodi mesenterici
• Il trapianto con microbiota fisiologico ha ridotto le concentrazioni di iNKT precedentemente incrementate, situazione che non si è verificata con l’altra tipologia di trapianto
• Le cellule immunitarie CD4+T, alle quali le iNKT appartengono, non hanno di contro mostrato variazioni
• Il fattore CD69, associato ad attivazione dei linfociti T, ha presentato sovra-espressione nei modelli pre-trattati con antibiotici e colonizzati con microbiota in condizioni di disbiosi

Ri-colonizzazione con microbiota non fisiologico

I modelli nei quali era stata indotta colite dopo il trattamento antibiotico hanno mostrato un peggioramento delle condizioni se erano riceventi di un microbiota alterato.

I ricercatori hanno quindi valutato se ciò fosse correlato a un fenotipo specifico di iNKT del colon, analizzando l’espressione di cxcl16, chemochina responsabile dell’attrazione tissutale delle iNKT.

• L’induzione di colite ha incrementato i livelli di cxcl16 rispetto alla condizione di trapianto con microbiota fisiologico, in assenza di infiammazione
• La ricolonizzazione con batteri associati a disbiosi ha indotto valori di cxcl16 simili a quelli di una normale colite in assenza di antibiotici
• Anche i livelli di iNKT e CD4+T hanno mostrato un aumento significativo in seguito all’induzione di colite
• Le iNKT del colon sono risultate più espresse nei modelli riceventi microbiota alterato rispetto alla controparte. Andamento analogo è stato registrato per il fattore CD69
• Modelli ri-colonizzati con batteri associati a disbiosi hanno presentato un profilo citochinico pro-infiammatorio al contrario di quelli riceventi microbiota sano

Da ultimo si è valutato se gli effetti negativi indotti da un trapianto di microbiota alterato durassero nel tempo. Per fare ciò l’induzione di colite è stata posticipata a una settimana dopo il trapianto con i differenti microbioti.

• Nessuna differenza tra i due gruppi è stata osservata in termini di perdita di peso, riduzione della lunghezza del colon o di espressione di geni infiammatori
• Anche la differente espressione di iNKT, citochine, cxcl16 e CD4+T non è stata più registrata

In conclusione possiamo dunque affermare come:

• Il trattamento antibiotico influenza l’espressione delle cellule immunitarie iNKT e CD4+T nel colon anche in assenza di infiammazione
• Il trapianto con microbiota non fisiologico favorisce ulteriormente la loro espressione, incrementando il profilo pro-infiammatorio
• Il potenziale infiammatorio del microbiota non fisiologico diminuisce con il tempo