Colite: il sale peggiora i sintomi modificando il microbioma intestinale

10 aprile 2018

McMaster University, Hamilton, Ontario (studio originale)

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Una dieta ad alto contenuto di sale aggrava la condizione di colite andando a ridurre sia la presenza di Lactobacillus sia la produzione di acidi grassi a catena corta a livello intestinale.

È quanto risulta dallo studio condotto su modelli murini da Pedro M. Miranda e colleghi, pubblicato i giorni scorsi su Microbiome.

Fattori genetici associati a componenti ambientali, tra le quali una dieta squilibrata, sono senza dubbio alla base dello sviluppo della maggior parte delle patologie croniche infiammatorie a carico dell’intestino.

A questo proposito, è ormai stato ampiamente dimostrato come la cosiddetta “dieta occidentale”, basata cioè su un ampio consumo di grassi, carboidrati semplici o cibi confezionati e ricchi in sapidità, ma scarsa in fibre, favorisca di buon grado il loro instaurarsi e ne sostenga il decorso.

Volendo verificare l’ipotesi secondo la quale un elevato apporto di sale va a tradursi in un considerevole impatto sia sulla composizione che sulla funzionalità del microbiota intestinale oltre che sulla via di segnalazione infiammatoria ad esso correlata, i ricercatori canadesi hanno valutato in particolar modo i cambiamenti batterici in modelli murini di colite esposti a tale regime alimentare confrontandoli con controlli con la stessa patologia ma a dieta normale.

Per l’analisi sono stati dunque collezionati campioni fecali ed ematici, sottoposti poi a differenti strategie di indagine.

Un elevato consumo di sale altera la composizione del microbiota

Per determinare l’impatto di una dieta ad alto contenuto di sale (HSD) sulla composizione batterica intestinale, sono stati analizzati i cambiamenti di microbiota in topi alimentati con questo preciso regime per un periodo continuato di 4 settimane, al quale è seguita una settimana di osservazione dopo la ripresa della dieta normale (ND), e confrontati con controlli.

Mentre la ricchezza e diversità batterica fecale non sono risultate alterate durante il periodo di HSD, entrambi i parametri hanno mostrato un calo nella settimana successiva alla sospensione. L’apporto di HSD ha invece comportato un significativo e parallelo cambiamento in termini di composizione, parzialmente annullato con il ritorno a regime normale, nonostante una sola settimana sia sembrata insufficiente per determinare risultati più soddisfacenti.

Per approfondire ulteriormente l’impatto della dieta ad alto contenuto di sale sul microbioma è stata considerata la correlazione tra esposizione e alterazioni a livello di generi e OTUs.

Quattro generi batterici sono di fatto risultati influenzati da HSD, ovvero Lactobacillus e altri tre non classificati appartenenti rispettivamente a Clostridiales, Lachnospiraceae e Oscillospora. Tra questi, Lactobacillus ha mostrato l’associazione più forte registrando una diminuzione finale di abbondanza pari a 2 volte rispetto ai valori del baseline, situazione rapidamente risolta in seguito alla sospensione di HSD. Risultati analoghi sono stati ottenuti in base alla classificazione OTUs, secondo la quale la correlazione è da ricondurre a 3 OTUs appartenenti rispettivamente a Lactobacillus, Clostridiales, Lachnospiraceae.

Il sale altera l’attività metabolica batterica e la produzione di SCFAs

Attraverso la conduzione di analisi metagenomiche è stato possibile verificare se le differenze compositive indotte da HSD avessero un impatto anche sull’attività metabolica.

Molteplici vie di segnalazione sono risultate coinvolte, tre delle quali fortemente incentivate nella loro attività da HSD, vale a dire quella che porta al metabolismo degli acidi grassi, della arginina e prolina e, infine, alla degradazione della lisina. Di contro, il metabolismo di fruttosio e mannosio si è dimostrato meno pronunciato.

Considerando poi come siano risultati alterati i principali generi coinvolti nella produzione di SCFAs, i ricercatori hanno ragionevolmente supposto una compromissione conseguente anche della loro via metabolica, confermata tuttavia in maniera statisticamente significativa solo da quella relativa al butirrato con un decremento di attività di ben 4 volte. Anche le concentrazioni di acido lattico hanno mostrato un trend di riduzione, seppur non considerevole.

HSD modula l’espressione dei geni immunitari intestinali

Passando poi a livello genetico, è stata valutata l’eventuale influenza di HSD sull’espressione di geni espressi dalla lamina propria di cellule immunitarie.

Dall’analisi dei dati è emerso come 35 geni dimostrino effettiva alterazione, 11 sovraeccitati e 24 parzialmente inibiti. Per andare nel dettaglio, la maggior parte del coinvolgimento genico riguarda complessivamente chemochine, citochine o loro recettori, nonostante il cambiamento di attività più significativo, e in senso positivo, sia stato registrato dal fattore di trascrizione Rac1.

Lo studio si è poi appoggiato ai dati raccolti in altri database pubblici, processati attraverso opportuno algoritmo, per avere un quadro migliore sulle vie di segnalazioni funzionali coinvolte. I risultati principali sottolineano come i geni Mpa2k6, Mpa2k1, Mpak3, Atf2 e IL1rap, coinvolti nel processo infiammatorio, abbiano infatti mostrato aumentata attività. Anche il processo di regolazione leucocitario e linfocitario ha mostrato alterazioni funzionali, il primo in positivo il secondo in negativo. Ci si è dunque concentrati su quest’ultimo attraverso la tecnica di citometria fluida.

HSD raddoppia l’espressione delle cellule RORγt+IL17A+ nei linfonodi mesenterici e nel colon ma non a livello di intestino tenue o lamina propria. Nessun cambiamento è stato invece osservato ad esempio relativamente alla produzione di IFNγ da parte dei CD4+.

HSD peggiora lo stato di colite e in maniera dipendente dal microbiota intestinale

Per andare a determinare gli effetti della dieta ad alto contenuto di sale nella sintomatologia tipica di colite infiammatoria, è stata indotta la patologia ad un gruppo di modelli attraverso la somministrazione rispettivamente di destrano sodio solfato (DSS) e acido sulfonico dinitrobenzene (DNBS). Confrontando i nuovi modelli DSS-HSD vs DSS-ND, si è potuto subito notare come nei primi la sintomatologia tipica da colite fosse notevolmente accentuata con episodi di diarrea, sangue nelle feci e generale stato di infiammazione tissutale a livello intestinale. HSD ha indotto anche una maggiore perdita di peso dopo 5 giorni dall’induzione di patologia rispetto a modelli DSS con dieta normale mostrando inoltre una più marcata riduzione del colon, indicatore di severità della patologia, come del resto i livelli di infiltrazione neutrofila, raddoppiata rispetto ai controlli.

Anche in questo caso l’espressione di alcuni geni è risultata alterata tra i quali Tjp1, Muc2 e Ocln, F2rl1 e 5-HT.

Per confermare ulteriormente l’incremento di gravità della patologia in concomitanza con HSD, come anticipato, sono stati valutati anche i modelli DNBS ottenendo risultati analoghi ai precedenti.

Al fine di testare l’effettivo grado di coinvolgimento del microbiota nel quadro clinico, è stato somministrato DSS a topi germ-free (GF) dopo 4 settimane di HSD. Benché la condizione di colite si sia verificata, contrariamente a quanto prima registrato non sono stati osservati importanti cambiamenti a livello di lunghezza del colon, infiltrazione di neutrofili o punteggio istologico tra i GF- HSD e quelli con dieta normale dopo DSS.

La somministrazione di DSS ha tuttavia dimostrato di alterare la fisiologia intestinale indipendentemente da HSD e dalla presenza di batteri. Nei GF di controllo infatti 25 geni correlati a sistema immunitario, barriera intestinale e funzionalità neuronale hanno presentato diverso grado di espressione. Dei 68 testati tuttavia, solo Reg3γ, è risultato differentemente espresso in topi GF-HSD vs controlli.

Da ultimo, si è verificato se l’HSD associata al solo microbiota potesse di per sé incrementare la vulnerabilità al danno infiammatorio trasferendo batteri da topi HSD o da controlli a modelli GF.

Non è stata rilevata alcuna differenza di gravità patologica, peso, lunghezza del colon o di microbiota a livello di genere tra i due gruppi. Alcune disparità sono state invece registrate a livello di OTUs. La componente batterica proveniente da modelli con dieta normale ha mostrato infatti una percentuale di colonizzazione molto maggiore rispetto all’altro gruppo.

Per concludere, benché i risultati ottenuti siano stati molti, la riduzione di Lactobacillus e di specie producenti SCFAs con conseguente peggioramento del quadro clinico di colite sono da considerare gli aspetti principali emersi da questo studio.

Ancora una volta, una disbiosi intestinale potrebbe concorrere a tutti gli effetti ad aumentare la nostra suscettibilità allo sviluppo di stati infiammatori intestinali.

Silvia Radrezza

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