Disbiosi intestinale da farmaci: dimostrata efficacia del trapianto di microbiota

22 maggio 2018

Université de Nantes, Nantes (studio originale)

Il trapianto di microbiota fecale ripristina in breve tempo la corretta composizione e funzionalità della componente batterica intestinale precedentemente alterata dall’uso singolo o combinato di antibiotici e farmaci chemioterapici.

È quanto riportano Quentin Le Bastard e colleghi nello studio recentemente pubblicato in Scientific Reports, rivista del gruppo Nature.

È stato ormai dimostrato come il trapianto di microbiota fecale (FMT) sia efficace nel combattere l’infezione da Clostridium difficile mentre poco si sa, fino a questo lavoro, delle sue potenzialità nel correggere la disbiosi indotta da terapie farmacologiche.

A tal proposito, i ricercatori francesi e americani hanno voluto determinare gli effetti del FMT in modelli murini C57BL/6J nel riparare le alterazioni batteriche indotte da antibiotici (ampicillina) e/o chemioterapici (5-fluorouracile o 5-FU) oltre che individuare i ceppi direttamente coinvolti.

Nel dettaglio, 4 modelli hanno ricevuto ampicillina per sette giorni e all’ottavo 5-FU (gruppo 1), ad altri 4 è stato somministrato lo stesso regime (7 giorni ampicillina+ 1 giorno 5-FU) e successivamente FMT dal nono all’undicesimo giorno (gruppo 2), 5 modelli sono stati trattati solo con 5-FU al giorno 8 (gruppo 3) mentre in ulteriori 5 topi a questo schema è stato aggiunto il FMT sempre dal nono all’undicesimo giorno (gruppo 4). A tutti questi modelli sono stati poi affiancati topi controllo non trattati né farmacologicamente né con FMT (n=5).

Per fare ciò sono stati raccolti (giorno 1, 8, 12 e 16) e opportunamente analizzati i campioni fecali di tutti i modelli confrontando quelli prelevati dai topi sottoposti a trapianto fecale con quelli derivanti dai controllo.

Ricchezza e biodiversità ristabilita dal trapianto di microbiota intestinale

I topi non trattati hanno mostrato sia una biodiversità comparabile che una stessa architettura del microbioma in tutti i campioni prelevati.

Risultati diversi sono invece stati osservati negli altri modelli murini nei quali, in seguito a trattamento farmacologico, sia la ricchezza che la diversità batterica hanno registrato un notevole e rapido decremento che perdura anche a una settimana dalla sospensione delle terapie nei gruppi non sottoposti a trapianto di feci.

Al contrario, nei topi riceventi FMT le analisi di PCoA effettuate successivamente non evidenziano differenze sostanziali in termini di biodiversità e ricchezza batterica con il microbioma dei non trattati a prova dell’efficacia dell’intervento.

Il trapianto fecale ripristina il bilancio tassonomico

In seguito al solo trattamento con ampicillina è stato osservato un profondo cambiamento nella composizione del microbioma.

A livello di genus sono incrementati 5 generi inclusi Xanthomonas e Stenotrophomonas mentre altri 7 sono diminuiti, tra i quali Lactobacillus, Bacteroides, Prevotella, Barnesiella, Butyricimonas, Eubacterium, Lachnospira, Bifidobacterium, Faecalibacterium, Ruminococcus e Blautia. Passando invece alle specie, 22 sono risultate aumentate (Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumannii, Enterococcus faecium, Chlamydia trachomatis, Clostridium difficile ecc…), 1304 hanno invece presentato forte riduzione in termini di espressione compresi R. faecis, R. intestinalis, R. hominis, E. halii, E. plexicaudatum, E. ventriosum, E. rectale, Butyricicoccus pullicaecorum, Ruminococcus bromii, Lactobacillus johnsonii, Barnesiella viscericola, Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium butyricum e Clostridium scindens.

Risultati analoghi ma relativi a ceppi diversi sono stati riportati successivamente alla combinazione antibiotico-chemioterapico. A diminuire in questo caso sono stati ad esempio Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium plexicaudatum, Eubacterium rectale, Butyricicoccus pullicaecorum, Roseburia faecis e Roseburia intestinalis mentre ad aumentare 16 specie tra le quali Enterococcus faecalis, Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus gallinarum e Staphylococcus aureus.

A una settimana dall’interruzione della somministrazione farmacologica si è inoltre osservato un innalzamento delle concentrazioni dei generi EscherichiaShigella Citrobacter abbinato a un decremento di Ruminococcus ed Eubacterium.

I modelli riceventi il trapianto fecale hanno dimostrato un rapido e importante cambiamento compositivo con una diminuzione di 176 specie. I livelli di Faecalibacterium prausnitzii sono infatti risultati analoghi ai controllo subito dopo l’intervento come del resto, più in generale, l’intero profilo batterico a una settimana. Inoltre, mentre tra il giorno 8 e 16 nei topi non-FMT l’espressione di E. coli ha registrato un aumento, nello stesso lasso temporale, nei topi con FMT ha mostrato un andamento inverso, andando perciò a diminuire.

Per quanto riguarda invece i modelli trattati solo con 5-FU, hanno mostrato una disbiosi minore e più limitata nel tempo rispetto a quella indotta da ampicillina, benché il fenomeno resti comunque rilevante. Anche in questo caso, il FMT ha ristabilito la condizione di eubiosi iniziale.

Trapianto di microbiota e funzionalità batterica

Dall’analisi PCoA della distanza Bray-Curtis è stato visto come l’architettura funzionale del microbioma sia profondamente alterata dal trattamento antibiotico, di come persista anche durante la somministrazione chemioterapica e a una settimana dalla loro interruzione e di come invece il trapianto di microbiota fecale sia in grado di ristabilire la condizione di partenza, in analogia ai topi controllo. Infatti, mentre i risultati ottenuti per i modelli non-FMT al giorno 16 presentano alta dispersione, quelli dei topi con FMT hanno mostrato stretta correlazione con quelli ottenuti al giorno 1, ovvero prima dei trattamenti farmacologici.

In base a questo studio si può dunque affermare come la somministrazione di antibiotici e/o chemioterapici induca profondi sbilanciamenti nella composizione e funzionalità della componente batterica intestinale a favore soprattutto di ceppi potenzialmente patogeni. Queste alterazioni possono tuttavia essere annullate in tempi brevi attraverso trapianto di microbiota fecale da modelli non trattati. La ricerca apre dunque le strade a ulteriori lavori al fine di delineare al meglio le potenzialità di questa tecnica innovativa nel correggere la disbiosi indotta da farmaci.

«Il lavoro congiunto dei gruppi di Dan Knights ed Emmanuel Montassier – commenta Gianluca Ianiro, gastroenterologo del Policlinico Gemelli di Roma – mostra come il trapianto di microbiota intestinale sia efficace nel modulare positivamente il microbiota, aumentando le specie ad azione anti-infiammatoria, dopo un modello di disbiosi da antibiotici e/o chemioterapici (che aveva dato una riduzione di C. scindens e F. prausnitzii, in particolare). Essendo un modello murino, tali dati preliminari andranno confermati sull’uomo (aggiungendo, quindi, degli outcome clinici di studio), ma confermano la stretta associazione, già dimostrata nel campo degli immune checkpoint inhibitors, fra microbiota e cancro, che fa presagire, negli anni a venire, un ruolo chiave della modulazione del microbiota nella gestione, dagli aspetti di prevenzione a quelli terapeutici, delle patologie oncologiche

Silvia Radrezza

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