IBD: batteri intestinali metabolizzano gli acidi biliari scatenando la risposta immunitaria

Alcune specie di batteri intestinali sono in grado di metabolizzare gli acidi biliari in metaboliti che inibiscono il differenziamento delle cellule TH17.
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Stato dell’arte
Il microbiota modula l’omeostasi immunitaria intestinale e influenza lo sviluppo e la funzione delle cellule immunitarie dell’ospite, comprese le cellule TH17. Tuttavia, come questo accada è ancora oggetto di studio.

Cosa aggiunge questa ricerca
Alcune specie di batteri intestinali sono in grado di metabolizzare gli acidi biliari in metaboliti che inibiscono il differenziamento delle cellule TH17. Inoltre, questi metaboliti risultano ridotti nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD).

Conclusioni
Le nuove conoscenze sulle interazioni tra microbiota e ospite permetteranno di ideare nuovi interventi terapeutici per malattie come la malattia infiammatoria intestinale (IBD), le malattie metaboliche e i tumori del sistema enteroepatico.

Un recente studio, condotto presso l’Università di Harvard e pubblicato su Nature, ha dimostrato che alcuni acidi biliari, metabolizzati dai batteri intestinali, sono in grado di inibire il differenziamento delle cellule TH17.

Lo studio ha permesso di osservare che il metabolita degli acidi biliari detto acido 3-ossolitocolico (3-oxoLCA) e il metabolita intestinale acido isolitocolico (isoLCA), nonché i geni batterici responsabili della loro produzione, regolano negativamente l’espressione genica dell’ospite correlata alle cellule TH17

Inoltre, questi metaboliti risultano essere ridotti nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD). Infine, la ricerca ha permesso anche di identificare le specie di batteri in grado di produrre 3-oxoLCA e isoLCA.

Microbiota intestinale, acidi biliari e omeostasi immunitaria 

Gli acidi biliari sono prodotti steroidei naturali che vengono secreti dopo il pasto nel tratto gastrointestinale, dove agiscono come detergenti che aiutano la digestione e come ligandi per specifici recettori. 

Nell’intestino, gli acidi biliari primari, cioè quelli prodotti dall’organismo, vengono metabolizzati dai microbi residenti a formare un ampio gruppo di composti chiamati acidi biliari secondari. Sia gli acidi biliari primari sia quelli secondari regolano il metabolismo dell’ospite e la risposta immunitaria.

In particolare, gli acidi biliari modulano il differenziamento e la funzione delle cellule T, comprese le cellule infiammatorie T helper che esprimono l’interleuchina-17A (cellule TH17) e le cellule T regolatorie antinfiammatorie (Treg). 

Queste, rispettivamente, aiutano a proteggere l’organismo dai patogeni extracellulari e mantengono la tolleranza immunitaria dell’ospite. Ad esempio, alcuni acidi biliari secondari, come l’acido isoallolitocolico (isoalloLCA) e l’acido isodeossicolico (isoDCA), sono noti per essere in grado di modulare il differenziamento delle cellule Treg. 

Nonostante precedenti studi avessero già suggerito che i batteri residenti nell’intestino siano in grado di produrre 3-oxoLCA, l’identità di questi batteri era, finora, ancora sconosciuta e non era chiaro se il 3-oxoLCA e altri acidi biliari immunomodulatori fossero associati a particolari patologie infiammatorie nell’uomo.

Batteri intestinali convertono gli acidi biliari in 3-oxoLCA e isoLCA

Lo studio di Harvard ha dimostrato che il 3-oxoLCA inibisce il differenziamento delle cellule TH17, bloccando la funzione del recettore orfano (ROR) correlato al recettore dell’acido retinoico γ. 

Per di più, è stato osservato che il 3-OxoLCA è assente nell’intestino cieco dei topi C57BL/6 privi di germi, indicando che i batteri intestinali sono in grado di sintetizzare questo acido biliare secondario.

Inoltre, ha aggiunto una nuova informazione a questo quadro: attraverso lo screening di quasi 1.000 isolati di batteri intestinali umani è stato possibile identificare i batteri e gli enzimi in grado di convertire gli acidi biliari in 3-oxoLCA e isoLCA. 

Degli isolati batterici analizzati, un totale di 238 è stato in grado di trasformare l’acido litocolico (LCA) primario nell’acido biliare secondario 3-oxoLCA. I batteri appartenevano a 12 generi, tra cui Gordonibacter pamelaeae, Eggerthella lenta, Raoultibacter massiliensis, Collinsella intestinalis, Adlercreutzia equolifaciens e Clostridium citroniae

Coerentemente con i risultati di questo nuovo studio, analisi precedenti avevano dimostrato che gli isolati di Eggerthella lenta sono in grado di produrre piccole quantità di 3-oxoLCA in colture cellulari anaerobiche. 

Implicazioni cliniche per le IBD

Le analisi multi-omiche di due registri IBD hanno rivelato che i livelli di 3-oxoLCA e isoLCA e dei geni della 3α-idrossisteroidodeidrogenasi, necessaria per la loro biosintesi, sono risultati significativamente ridotti nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Inoltre, i livelli di questi acidi biliari sembrano essere inversamente correlati all’espressione dei geni associati alle cellule TH17. 

Coerentemente con l’ipotesi che questi metaboliti promuovano la salute umana, sono stati riscontrati livelli aumentati di batteri produttori di 3-oxoLCA e isoLCA in individui di età superiore ai 100 anni.

Nel complesso, i dati dello studio suggeriscono che gli acidi biliari prodotti dai batteri inibiscono la funzione delle cellule TH17, la cui attività può essere rilevante per la fisiopatologia dei disturbi infiammatori, come la malattia infiammatoria intestinale (IBD)

Inoltre, i dati suggeriscono che la produzione batterica di 3-oxoLCA e isoLCA può contribuire all’omeostasi immunitaria intestinale negli esseri umani.

La crescente conoscenza del ruolo degli acidi biliari nell’interazione ospite-microbiota, in futuro, potrà offrire l’opportunità di ideare nuovi interventi terapeutici per malattie come l’IBD, le malattie metaboliche e i tumori del sistema enteroepatico.

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