Grazie a uno screening dei metaboliti batterici sono stati individuati 8 nuovi candidati per il trattamento dell’infezione da Clostridium difficile. Tra questi troviamo ionomicina, broxichinolina, clorchinaldolo e carbadox. Oltre a una buona efficacia, questi nuove molecole hanno mostrato anche di essere sicure per gli altri membri del microbioma intestinale.
È quanto conclude lo studio di Ahmed A. Abouelkhair e Mohamed N. Seleem del Virginia Polytechnic Institute and State University (USA) pubblicato su mSphere.
Infezioni nosocomiali
In ospedali e case di cura, la diarrea associata ad antibiotici è quotidianità. Spesso la causa è da ricercare tra batteri patogeni quali Clostridium difficile. Le infezioni e disturbi più o meno gravi correlati a C. difficile sono infatti tra le principali fonti di costo per il sistema sanitario. È quindi urgente individuare trattamenti più efficaci e dagli effetti collaterali limitati.
A tal proposito, i ricercatori hanno vagliato una libreria di 527 metaboliti batterici e farmaci con lo scopo di identificare nuovi candidati anti-C. difficile che dimostrino una buona attività nel diminuire il tasso di infezioni e ricorrenze rispettando l’ambiente intestinale.
Nuovi possibili strumenti terapeutici
Da uno screening iniziale sono emersi 63 composti che hanno avuto successo nell’inibire più del 90% della crescita di C. difficile ATCC BAA-1870. Dopo l’esclusione di agenti antibatterici, la selezione si è ridotta a 18 metaboliti. Di questi, 6 sono stati scartati considerandone la non esclusività. I restanti 12 sono invece risultati unici e non precedentemente investigati. Tra questi, 8 hanno mostrato la migliore attività (ET-770, broxichinolina, clorchinaldolo, ionomicina, carbadox, cloridrato di robenidina, dronedarone e milbemicina ossima) anche a bassi dosi (≤0,06 – 4 μM).
L’efficacia di questi 8 candidati è stata quindi ulteriormente valutata contro 20 ceppi di C. difficile:
- ET-770, naturalmente prodotto da Ecteinascidia thurstoni, ceppo con proprietà antitumorali, ha mostrato i risultati migliori anche a bassissimi dosaggi (0,008 – 0,5 μg/ml;
- secondo posto per i derivati di 8-idrossichinolone (broxichinolina, clorchinaldolo) con un’attività a 0,125 μg/ml;
- segue ionomicina, isolata da Streptomyces conglobatus, con un’efficacia a 0,5-4 μg/ml.
Fuori dal podio, ma pur sempre attivi contro C. difficile anche se con qualche effetto collaterale troviamo, in ordine:
- Carbadox, farmaco utilizzato nei suini per accelerare e nei cani per inibire la crescita di certi batteri. Nonostante la sua efficacia in questi scenari e contro C. difficile, è stato tuttavia associato con lo sviluppo tumorale e difetti alla nascita;
- Cloridrato di robenidina, più sicuro del precedente farmaco, ha mostrato un’attività comparabile a vancomicina;
- Dronedarone, farmaco antiaritmico, nonostante la sua efficacia antibatterica e antiparassitaria ha però fatto registrare casi di problemi tiroidei;
- Milbemicina ossima, prodotta da Streptomyces hygroscopicus, ha un ampio effetto antiparassitario, ma a dosi più elevate.
È stata quindi determinata la tempistica di efficacia di questi otto candidati confrontandoli con antibiotici correntemente in uso (vancomicina e fidaxomicina) in grado di debellare C. difficile in 24 ore. Con eccezione di broxichinolina ed ET-770 che hanno impiegato 6 ore e ionomicina 12 ore, gli altri composti hanno eliminato C. difficile in 2 ore, dimostrando una maggiore rapidità rispetto ai trattamenti standard.
La disbiosi indotta, per esempio, da antibiotici ad ampio spettro può alterare pesantemente la composizione del microbiota intestinale facilitando la diffusione di, fra gli altri, C. difficile.
È perciò fondamentale valutare gli effetti di questi nuovi composti nell’ambiente intestinale considerando Bacteroides, Bifidobacterium, Lactobacillus ed Enterococcus essendo tra le specie più espresse.
- Al contrario, dei restanti, ionomicina, dronedarone, broxichinolina e milbemicina ossima hanno mostrato lievi effetti su Bacteroides ad alte dosi (8 – >256 μg/ml);
- la miglior tolleranza per Bifidobacterium è invece stata registrata da ionomicina, broxichinolina e clorchinaldolo;
- ionomicina, dronedarone, broxichinolina, carbadox, milbemicina ossima e clorchinaldolo sono risultati i più compatibili con specie enterococciche;
- con l’eccezione di ET-770, tutti gli altri hanno mostrato scarsa attività contro Lactobacillus.
Infine, nonostante la maggior parte di questi candidati sia già in uso clinico o veterinario per altri trattamenti, i ricercatori hanno valutato la citotossicità in vitro e in modelli animali. Tra i migliori troviamo broxichinolina e robenidina. Data la loro semplice struttura chimica la loro modifica per una migliore attività e una ridotta tossicità è un’opzione da considerare.
Conclusioni
Per concludere quindi, questo studio ha identificato 8 nuovi candidati per il trattamento di infezioni da C. difficile con un limitato impatto sul resto della flora batterica. Ulteriori approfondimenti sono tuttavia necessari prima di poterle considerare terapie contro C. difficile.
