Steatosi epatica: marcatori batterici intestinali per la diagnosi precoce

16 luglio 2018

Imperial College London, Londra
Instituto de Salud Carlos III, Madrid
Università di Roma Tor Vergata, Roma (studio originale)

Determinate caratteristiche e metaboliti prodotti dalla nostra componente batterica intestinale influenzano l’insorgenza e l’espressione clinica di patologie epatiche tra le quali la steatosi.

È quanto afferma lo studio pubblicato di recente su Nature Medicine e coordinato da Marc-Emmanuel Dumas con la partecipazione anche di ricercatori italiani.

La steatosi epatica è una condizione clinica complessa, dai meccanismi fisiologici ancora poco chiari ma comune in soggetti obesi e presente in molte patologie croniche quali ad esempio diabete di tipo 2, aterosclerosi e “malattie del fegato grasso”.

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Tra queste ultime, la steatosi va infatti a collocarsi tra i fattori predisponenti soprattutto della “malattia da fegato grasso non alcolica” o NAFLD.

Recenti studi hanno posto l’accento sul ruolo che il microbioma ha nell’eziologia e nel decorso di tutte queste patologie, comprese quelle epatiche, rivelando ad esempio come lipopolisaccaridi batterici (LPS) o le metilammine (TMA e TMAO) siano attivamente coinvolte nell’insulino resistenza e nell’aterosclerosi. Essendo la steatosi epatica presente in tutti questi quadri clinici, è ragionevole pensare come il microbiota possa avere un ruolo anche a questo livello.

I ricercatori, per identificare eventuali marcatori batterici correlati allo stato patologico, hanno esaminato campioni ematici e fecali, le urine e biopsie epatiche di 100 donne obese non diabetiche, ma affette da fegato grasso, andandoli poi a confrontare con campioni analoghi prelevati invece da soggetti sani attraverso tecniche di analisi all’avanguardia.  

Ecco dunque la descrizione passaggio per passaggio dei principali risultati ottenuti.

Composizione e funzionalità del microbiota intestinale in presenza di steatosi epatica

  • Dall’analisi metagenomica dei campioni fecali è emerso come la ricchezza genica batterica (MGR) sia inversamente correlata sia alla presenza di steatosi epatica che all’espressione di svariati marcatori della funzionalità epatica tra i quali la gamma-glutamiltransferasi, alanina amminotransferasi e la proteina C reattiva.
  • È stato poi valutato se ci fossero specifici microrganismi responsabili di questa correlazione determinandone l’abbondanza relativa. Nel dettaglio:
    • Correlati positivamente a steatosi: Proteobacteria, Actinobacteria e Verrucomicrobia
    • Correlati negativamente a steatosi: Firmicutes ed Euryarchaeota
  • L’indagine di associazione tra funzionalità batterica e presenza di steatosi epatica ha dato risultati positivi rispetto al metabolismo di carboidrati, lipidi e amminoacidi. In particolare:
    • La biosintesi di metaboliti quali LPS e peptidoglicani è risultata aumentata in condizioni patologiche suggerendo un aumento di Proteobacteria Gram- in quanto responsabili a monte della loro produzione.
    • Aumentata concentrazione di acidi grassi, zuccheri e, tra gli amminoacidi, i BCAAs (amminoacidi a catena ramificata quali valina, leucina e isoleucina) e gli AAAs (amminoacidi aromatici quali triptofano, tirosina e fenilalanina) associabili tra l’altro anche a insulino-resistenza.

Il microbioma “influenza” la steatosi epatica

  • Per determinare gli eventuali fenotipi metabolici legati al microbioma intestinale e alla steatosi epatica è stato analizzato il profilo metabolomico dei campioni di plasma e urine attraverso spettroscopia.
    124 segnali metabolici correlati a steatosi epatica e ai tratti clinici che la caratterizzano sono risultati nelle urine mentre 80 nel plasma. Interessante notare come la maggior parte di questi metaboliti associati a steatosi epatica siano anche correlati a bassi livelli di MGR e all’espressione di BCAA e PAA (acido fenilacetico) plasmatici. Di contro, alti livelli di MGR sono stati osservati nei soggetti sani e associabili a una buona espressione di fenilacetilglutamina nelle urine mentre acetato e TMAO nel sangue.
  • Dall’esame delle biopsie epatiche sono stati poi determinati i meccanismi molecolari associati al microbioma intestinale. Sono stati perciò identificati 3.386 geni correlati positivamente e 3.201 negativamente a steatosi epatica. Inoltre, 3.581 geni hanno mostrato associazione con MGR.
    Complessivamente, l’espressione genica epatica è risultata in accordo con la firma metabolica ottenuta dall’analisi di plasma e urine mostrando elevati tassi di BCAA e contemporaneamente bassi livelli di MGR, presenza di steatosi e insulino resistenza confermando una connessione di fondo tra questi tre parametri.
  • Per confermare ulteriormente il ruolo della componente batterica nello sviluppo di steatosi, i ricercatori hanno eseguito il trapianto di microbiota fecale in modelli murini precedentemente trattati con antibiotici partendo rispettivamente da donatori con steatosi epatica e da soggetti sani.
    Nei modelli riceventi microbiota da donatori malati si è osservato un moderato ma rapido accumulo di trigliceridi epatici, un incremento di espressione della proteina di legame per gli acidi grassi (Fabp4) e della concentrazione plasmatica di valina, condizioni non verificatesi nell’altro gruppo. I risultati dimostrano un reale coinvolgimento della componente batterica.

Tra tutti i metaboliti batterici, l’acido fenilacetico (PAA) sembrerebbe avere le carte in regola per diventare un biomarcatore di steatosi epatica avendo un ruolo importante nella sua insorgenza.

Per indagare le reali potenzialità dei metaboliti batterici nei confronti di steatosi, è stato selezionato PAA per ulteriori esperimenti considerando come sia stato osservato un incremento dei pathways genetici associati alla sua produzione e di come sia risultato il più alterato in presenza della patologia nei test precedenti.  I suoi effetti relativi all’accumulo di lipidi, all’espressione dei geni che si sono dimostrati coinvolti e di quella dei BCAAs sono stati comparati con quelli dell’acido palmitico (PA), noto agente eziologico di steatosi.

Nel dettaglio è stato dimostrato che PAA:

  • Favorisce l’accumulo di trigliceridi operando in sinergia con PA
  • Promuove l’espressione dei geni coinvolti nel metabolismo lipidico
  • Riduce la risposta all’insulina
  • Promuove l’espressione di ACADSB (catene corte o ramificate di acil-CoA deidrogenasi) e l’utilizzo di BCAA cellulare
  • Comporta il decremento di secrezione di isoleucina

Per riassumere dunque, questo studio sottolinea un attivo coinvolgimento del microbioma intestinale nell’insorgenza di steatosi epatica considerando in particolare la:

  • Ridotta diversità genetica microbica, segno di compromissione delle funzionalità batteriche
  • Produzione in particolare di PAA, ma anche di altri metaboliti, che vanno a facilitare l’accumulo di lipidi e il consumo di BCAA nel ciclo cellulare
  • Alterazione della composizione intestinale con aumento della produzione di fattori pro-infiammatori quali ad esempio LPS

I ricercatori tengono tuttavia a sottolineare come ci sia ancora molto lavoro da fare per ottenere maggiori evidenze soprattutto riguardanti la relazione causa-effetto, ovvero determinare se i metaboliti batterici siano effettivamente tra i responsabili di steatosi o se il loro incremento ne sia una conseguenza.

Dumas, coordinatore dello studio, ha commentato: «La possibilità di utilizzare segnali chimici prodotti dal microbioma intestinale per individuare le patologie anche a uno stadio iniziale è una prospettiva terapeutica molto interessante. Il prossimo obiettivo sarà quello di verificare se screening basati su PAA o sostanze simili possano realmente essere utilizzati per identificare pazienti a rischio di steatosi o, addirittura, di predirne il decorso».

Silvia Radrezza

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