Stato dell’arte
Il microbioma vaginale è un noto determinante di salute per la donna. Un suo disequilibrio espone infatti a un maggior rischio di infezioni, a complicazioni nel concepimento e nel portare a termine la gravidanza. Conoscerne le caratteristiche fisiologiche e le connessioni con l’ospite è importante.

Cosa aggiunge questo studio
Questa revisione riassume le evidenze riguardo le caratteristiche del microbioma vaginale in condizioni fisiologiche o di alterazione (menopausa, infezioni ecc.) e analizza il suo legame con il sistema immunitario.

Conclusioni
La relazione tra microbioma e sistema immunitario è determinante nel panorama della salute ginecologica.

Microbioma vaginale e sistema immunitario sono in stretta connessione nel favorire e mantenere la salute ginecologica della donna. L’equilibrio della componente batterica è oltremodo fondamentale per ridurre il rischio di infezioni, infiammazioni e complicazioni in caso di gravidanza. Conoscerne meglio le caratteristiche è quindi utile per sviluppare strategie di intervento alternative nel trattamento di disturbi ginecologici.

È quanto riassume la revisione di letteratura condotta da Paola Villa e colleghi del Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS (Roma) di recente pubblicata su European Review for Medical and Pharmacological Sciences.

Vaginoma: una nuova frontiera in ginecologia

Contrariamente a quanto si pensava inizialmente, l’ambiente vaginale è tutt’altro che sterile. Il microbioma che lo colonizza è il risultato di una relazione con l’ospite e di molteplici fattori interni ed esterni.

Nonostante le variazioni intra- e inter-individuali, il core del microbioma vaginale in condizioni fisiologiche è rappresentato in particolare da Lactobacillus spp., Crispatus, Lactobacillus Iners, Lactobacillus Jensenii, e Lactobacillus Gasseri.

A seconda della predominanza di un ceppo rispetto a un altro, il microbiota vaginale (vaginoma) si identifica in 5 CST (community state type) ossia:

• CST-I: Lactobacillus Crispatus
• CST-II: L. Gasseri
• CST-III: L. Iners
• CST-V: L. Jensenii
• CST-IV: rappresenta di fatto un’eccezione data la mancanza di un ceppo nettamente predominante. È invece caratterizzato dalla co-espressione di generi appartenenti ad Anaerococcus, Peptoniphilus, Prevotella e Streptococcus (CST-IVa), o di Atopobium e Megasphaera (CST-IVb)

Grazie alla produzione di acido lattico e perossido di idrogeno, i batteri lattici sono una risorsa difensiva essenziale contro l’invasione di patogeni esterni o la proliferazione di ceppi patobionti.

A tal proposito, donne con CST-IV sono generalmente più esposte al rischio di infezioni o a disbiosi (candidiasi, vaginosi ecc.).

Oltre alla predominanza di lattobacilli, tra i principali parametri per considerare in generale un ambiente vaginale “sano” sono:

• pH acido (3.8-4.5)
• diversità e densità batterica di grado 2-3
• gram-positivi come ceppi predominanti
• punteggio Nugent (indice per determinare la vaginosi batterica) e di vaginite aerobia ≤3
• assenza di patogeni o specifici enzimi (sialidasi, β-glucuronidasi ecc.)

Il microbioma vaginale “dialoga” con il sistema immunitario

A dialogare con i microrganismi dell’ambiente vaginale sono le cellule immunitarie e relativi recettori PRRs (pattern recognition receptors) quali TLRs (toll-like receptors), dectin-1 receptor, e NOD (nucleotide-binding oligomerization domain).

La stimolazione batterica dei PRRs induce la cascata di citochine/chemochine con secrezione di IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF-α (tumor necrosis factor-α) che, a loro volta, comportano l’attivazione di cellule specializzate nella risposta immunitaria inclusi macrofagi, cellule NK, linfociti CD4+/CD8+, linfociti B o T.

La stretta relazione microbioma-immunità si può comprendere dall’espressione di mediatori CST-dipendente. Anahtar et al. ha infatti dimostrato che:

• rispetto a donne con CST-I, quelle con CST-IV presentano maggiori livelli di IL-1α, IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-4, IL-8, IL-10, IL-12p70, e fms-like tyrosine kinase 3 ligand. A questi si aggiunge un’aumentata espressione di IFN-γ nel gruppo CST-III
• Prevotella Amnii, Mobiluncus Mulieris, Sneathia Amnii e Sneathia Sanguinegens, tutti comuni nel CST-IV, sono risultati associati a un aumento di IL-1α, IL-1β e IL-8 contrariamente a L. Crispatus caratteristico invece del CST-I
• L. iners, caratteristico del CST-III, induce un moderato aumento di IL-8

La risposta immunitaria innata sembrerebbe quindi essere principalmente innescata dalla comunità batterica tipica di CST-IV data la sua maggior attività pro-infiammatoria. Minima è invece quella di CST-I o CST-II.

Altri fattori coinvolti nella difesa dell’ambiente genitale sono le immunoglobuline A e G (IgA, IgG) e peptidi antimicrobici vaginali (AMPs). In particolare:

• IgA e IgG sembrerebbero aiutare nella prevenzione dell’adesione all’epitelio cellulare e la successiva proliferazione dei patogeni
• gli AMPs nelle loro varie sottoclassi reclutano cellule immunitarie oltre che presentare attività anti-endotossica. Tra tutti, le defensine sono forse i peptidi antimicrobici maggiormente coinvolti a livello vaginale non solo contro patogeni batterici ma anche virali (HPV, HIV ecc.). L’espressione di human β-defensin (HBD)-2 è inoltre risultata associate alla presenza di L. Iners, Atopobium Vaginae e Prevotella Bivia. Seguono SLPI (secretory leukocyte protease inhibitor), HE4 (human epididymis protein 4), LL-37, SP-A e SP-D (surfactant protein (SP)-A and SP-D). L’espressione di SLPI ha dimostrato associazione con agenti responsabili di vaginite batterica, HE4 con G. Vaginalis; LL-37 ha invece mostrato di inattivare il patogeno Neisseria Gonorrhoeae

Il dialogo microbioma-sistema immunitario è tuttavia alterato in determinate circostanze quali menopausa, disturbi o patologie, gravidanza, parto pretermine o aborto spontaneo.

Cosa succede in menopausa

Con l’arrivo della menopausa, i livelli estrogenici diminuiscono considerevolmente influenzando di conseguenza sia la componente batterica con un decremento fisiologico dei lattobacilli rispetto al periodo fertile sia l’immunità mucosale (immuno-senescenza).

La terapia ormonale (estrogeni per via orale, transdermica, vaginale) adottata da molte donne per alleviare la sintomatologia tipica della menopausa (secchezza vaginale, irritazione ecc.) ha dimostrato di influenzare la colonizzazione batterica sostenendo i ceppi lattobacilli e, di contro, riducendo le specie anaerobie.

Il maggior impatto sulla componente batterica lo si ha però con i probiotici (Lactobacillus spp. in particolare) in grado di promuovere l’omeostasi del microbiota vaginale oltre che ostacolare l’adesione di patogeni, ridurre il pH e influenzare l’immunità mucosale.

Scarsi sono tuttavia gli studi che ne valutano l’efficacia in combinazione con estrogeni o antibiotici in caso di infezioni. Tra questi, 60 donne in menopausa con vaginite atrofica e cistite batterica ricorrente trattate per tre mesi con antibiotici, estradiolo e il supplemento di L. Casei Rhamnosus Doderleini hanno mostrato un miglioramento dei sintomi maggiore del gruppo senza il probiotico (96.7% vs. 83.3%).

Vaginiti e vaginosi: come cambia il microbiota

Lo sviluppo di processo infiammatorio a livello vaginale è, nella maggior parte dei casi, da collegare a vaginite aerobica caratterizzata dalla presenza di ceppi di Streptococcus, Staphylococcus Aureus, Escherichia coli ed Enterococcus con parallelo aumento di IL-6, IL-1β e cellule immunitarie (leucociti).

Comune per donne con CST-IV è anche la vaginosi batterica che si differenzia dalla vaginite per l’assenza di una base infiammatoria. È invece riconducibile a una disbiosi principalmente per la proliferazione di Gardnerella vaginalis a ulteriore discapito della popolazione di lattobacilli (già scarsa in questo CST).

Cambiamenti metabolici osservati in donne con vaginosi sono inoltre associabili ad alterazioni della risposta immunitaria. Concentrazioni relativamente elevate di acetato e propionato ad esempio (2-20 mM) hanno mostrato (in vitro) di indurre un aumento del rilascio e attività di citochine IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, TLR2 e TLR7 in maniera dose- dipendente.

In gravidanza…

Impatto significativo sulla componente batterica (genitale e non) e sulla risposta immunitaria lo ha, come ragionevole supporre, anche la gravidanza.

Durante questo periodo infatti la carica batterica intestinale aumenta con modiche di composizione che ne riducono nel complesso la ricchezza (α-diversity) aumentandone la diversità inter-individuale (ß-diversity). Tuttavia un generale aumento si osserva in relazione ai phyla Actinobacteria e Proteobacteria con, di contro, una diminuzione di Faecalibacterium e altri batteri produttori di acidi grassi a corta catena.

Tutti questi riarrangiamenti sembrerebbero favorire una maggiore stabilità del microbioma con un aumento dei lattobacilli e una maggiore protezione dall’invasione di patogeni.

Parto pretermine

Situazione contraria la si ha in situazioni di parto pretermine nonostante le evidenze a riguardo rimangano ancora confuse soprattutto in relazione al ruolo dei lactobacilli.

Di Giulio et al. infatti ha dimostrato come un’elevata presenza di Gardnerella o Mycoplasma ma scarsa di Lactobacillus siano positivamente correlate a un maggior rischio. Secondo Kindinger et al. una buona abbondanza di L. Crispatus sembrerebbe proteggere dal parto pretermine, L. iners invece favorirlo.

Un ulteriore studio ha invece dimostrato come L. Crispatus sia ridotto in campioni di microbioma prelevato da donne con esperienza di parto pretermine, contrariamente a Prevotella, BVAB1, BVAB-TM7 e Sneathia Amnii più abbondanti.

Le differenze di espressione associate al parto pretermine sembrerebbero inoltre essere popolazione-dipendente. Solo in donne bianche e africane-americane per esempio, è stata dimostrata l’associazione tra scarsa espressione di Lactobacillus, elevata di Gardnerella e l’aumentato rischio.

Considerando anche la risposta immunitaria, l’analisi delle citochine vaginali è risultata correlata al livello di disbiosi. I livelli delle citochine pro-infiammatorie CXCL10 hanno infatti mostrato inversa correlazione con L. Crispatus, positiva con L. Iners suggerendo la possibilità di considerare il rapporto citochine/lattobacilli come marker di predizione per nascite premature.

Conclusioni

Per concludere, lo studio del ruolo del microbiota vaginale nella sfera ginecologica è da poco oggetto di attenzioni che necessitano perciò di ulteriori approfondimenti.

I risultati preliminari finora ottenuti sembrerebbero sostenere la prospettiva di terapie alternative per promuovere o sostenere la salute della donna basate sulla componente batterica vaginale e la sua interazione con il sistema immunitario.