Parto pretermine: microbiota vaginale e metaboloma possibili indicatori prognostici

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Stato dell’arte
La sindrome del parto pretermine spontaneo è tutt’ora difficile da spiegare come del resto le sue fasce di rischio e le implicazioni della sua gestione. Il ruolo del microbioma vaginale è ancora controverso.

Cosa aggiunge questa ricerca
Lo studio ha individuato potenziali interazioni tra il rischio di parto pretermine, microbiota, risposta immunitaria e metabolica dell’ospite in 346 gestanti di diverse etnie attraverso il prelievo di fluidi cervicovaginali.

Conclusioni
L’abbondanza relativa di determinati metaboliti (leucine, tirosina ecc) e ceppi batterici ha mostrato associazioni con un diverso rischio di parto pretermine, soprattutto se si considera l’etnia.

Nell’ambiente cervicovaginale, i livelli di determinati metaboliti (leucina, tirosina, aspartato, lattato, betaina, acetato, calcio) sembrerebbero correlati al rischio di parto pretermine (< 37 settimane). 

Non solo. L’abbondanza relativa di glucosio, aspartato, calcio e ceppi batterici quali Lactobacillus crispatus e Lactobacillus acidophilus hanno invece mostrato correlazione negativa con una gestazione ancora più breve (< 34 settimane), soprattutto se si considera l’etnia della madre. 

È quanto conclude lo studio coordinato da Flavia Flaviani del Guy’s and St Thomas’ Hospital NHS Foundation Trust (Londra), di recente pubblicato su JCI Insight

Parto pretermine spontaneo, prima causa di decesso neonatale

La sindrome del parto pretermine spontaneo è la principale causa di morte neonatale nel mondo.

Innumerevoli sforzi sono stati fatti nel tentativo di scoprirne le cause e i meccanismi seppur ancora molto rimane incerto. 

L’innesco di processi infiammatori e di risposta immunitaria hanno sicuramente un ruolo importante ai quali si sta associando con sempre più evidenze quella batterica locale. 

Benché non esista una composizione univoca e standard, donne con un normale decorso di gravidanza hanno infatti mostrato, ad esempio, un ambiente vaginale ricco di Lactobacillus contrariamente a donne con esperienza di pretermine o aborti. 

Vista l’importanza della tematica e la necessità di una migliore comprensione della patofisiologia, scopo dei ricercatori è stato quello di evidenziare eventuali interazioni predittive tra l’ambiente metabolico cervicovaginale, il microbiota e la risposta immunitaria innata (tutti fattori per sé associati a parto pretermine) da utilizzare come strumenti preventivi. Per farlo, sono stati raccolti campioni di fluidi cervicovaginali da 346 donne incinte dalla diversa etnia, in quanto possibile fattore confondente successivamente, suddivise in base alla durata della gestazione (sPTB34 se parto < 34 sett; sPTB37 se parto < 37 sett; a termine). Di seguito i principali risultati. 

Il ruolo del microbiota vaginale

Sulla base del profilo della comunità batterica sono stati suddivisi i campioni nei cinque CST (community state type: gruppo A se dominati L. crispatus, gruppo B da L. gasseri, gruppo C da L. iners, gruppo D in assenza di un ceppo predominante, ma più variegato, e gruppo E dominato sia da L. crispatus sia L. gasseri) associandone poi le caratteristiche metaboliche. Tra queste:

  • L. jensenii oltre ad esser stato registrato nel 91% dei campioni ha mostrato un’elevata abbondanza nei CTS del gruppo C e D 
  • forte si è mostrata la relazione tra l’espressione batterica e quella metabolica. Ad esempio, donne con elevata presenza di L. crispatus (gruppo A) hanno anche registrato maggiori livelli di lattato rispetto ai CTS B o C
  • di contro, acetato, calcio, betaine, glucosio e succinato hanno mostrato correlazione negativa con L. crispatus
  • stratificando i campioni in base all’etnia, 28 metaboliti hanno mostrato differenze con, ad esempio, minori livelli di calcio e maggiori di lattato in donne caucasiche
  • OTU_6 (L. acidophilus) e OTU_27 (L. delbrueckii) hanno mostrato correlazione positiva con l’aspartato. Di contro, OTU_6 (L. acidophilus) è risultato negativamente associato a OTU_2 (L. iners)
  • OTU_1 ha presentato correlazione positiva con lattato, negativa con acetato, glucosio e OTU_2
  • OTU_5 e OTU_10 (Gardnerella vaginalis), OTU_7 (Megasphaera OTU70), OTU_9 (Atopobium vaginae), OTU_11 (Sneathia amnii), OTU_15 (Aerococcus christensenii), OTU_16 (Prevotella amnii), OTU_17 (Sneathia sanguinegens) e OTU_24 (Dialister non classificato) hanno mostrato associazione negativa con lattato e aspartato, positiva con acetato, calcio e pH

Le caratteristiche batteriche e metaboliche sono state poi associate al decorso della gravidanza:

  • il parto a 37 settimane (gruppo sPTB37) è risultato appartenente soprattutto al CTS C, pochi casi nel gruppo A per le donne caucasiche, al C o D per le donne africane
  • la composizione tassonomica (OTUs) delle donne con gravidanza a termine è risultata significativamente diversa da quelle del gruppo sPTB37
  • il profilo del gruppo sPTB37 è progressivamente passato dal CTS A al B durante la gestazione nonostante, indipendentemente dall’etnia, abbiano in generale dimostrato una maggiore stabilità di comunità batterica rispetto alle gravidanze normali
  • OTU_1 (L. crispatus) è risultato essere associato a parti a termine; OTU_6 (L. acidophilus) in sPTB34; OTU_18 (Prevotella bivia) e OTU_27 (L. delbrueckii) sono invece stati associati con sPTB37. Considerando poi l’etnia, solo L. crispatus ha mostrato significativa associazione con l’outcome della gravidanza in donne caucasiche, mentre più associazioni sono state confermate per le donne nere
  • i livelli di acetato e calcio hanno mostrato capacità nel distinguere donne con gravidanze a termine o a 37 settimane, quelli di aspartato con gestazioni di 34 settimane

Valutando poi la risposta dell’ospite seguendo specifici marcatori:

  • le concentrazioni di elafina (inibitore specifico dell’elastasi) hanno mostrato un incremento in donne nel gruppo A rispetto a quelle con CTS B ed E suggerendo come elevate espressioni di elafina associata a L. crispatus abbia un ruolo protettivo. Correlazione positiva anche con lattato e aspartato, negativa con acetato, succinato e pH
  • andamento opposto invece per catelicidina (proteina immunitaria prodotta in risposta a citochine infiammatorie), positivamente associata a processi infiammatori mediati da HNE oltre che ad acetato, betaina, colina, glucosio e fenilalanina, negativa con OTU_1

Effetto protettivo di Lactobacillus crispatus e Lactobacillus acidophilus

Sommando le evidenze, quali batteri e metaboliti influenzerebbero quindi il rischio di parti pretermine (sPTB34 o sPTB37)? 

Considerando filotipi individuali per sPTB37, solo L. crispatus (bassa abbondanza relativa) e L. gasseri sono emersi in maniera significativa. Andando poi a combinare il modello statistico, solo L. crispatus ha confermato la significatività. 

Per quanto riguarda invece i metaboliti, 7 sono risultati con potere predittivo ossia leucina, tirosina, aspartato, lattato, betaina, acetato e calcio. Leggermente minore il potere predittivo del modello statistico messo a punto invece per il gruppo sPTB34 soprattutto quando stratificato per etnia nonostante alti livelli di L. acidophilus sembrerebbero avere un ruolo protettivo. 

Conclusioni

Per riassumere quindi, l’integrazione di informazioni metaboliche e relative alla composizione batterica ha contribuito all’approfondimento della conoscenza del ruolo dell’ambiente vaginale nel parto pretermine. Tra tutti, L. acidophilus e L. crispatus sembrerebbero i ceppi con maggior capacità protettiva supportando ulteriori studi finalizzati a testare eventuali manipolazioni mirate del microbiota cervicovaginale per un aumento della loro espressione laddove necessario.

Silvia Radrezza
Laureata in Farmacia presso l’Univ. degli Studi di Ferrara, consegue un Master di 1° livello in Ricerca Clinica all’ Univ. degli Studi di Milano. Borsista all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS dal 2017 al 2018, è ora dottoranda in Scienze Farmaceutiche presso l’Univ. degli Studi di Milano.

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