Modulando la componente batterica intestinale con antibiotici a diverso spettro d’azione nel tentativo di incrementare l’efficacia del vaccino anti-rotavirus (RVV), il titolo anticorpale totale delle IgA anti-RV non è influenzato dall’intervento, ma la composizione batterica è di fatto correlata a un rafforzamento o a un decremento dell’efficacia vaccinale.

È quanto dimostra lo studio coordinato da Vanessa C. Harris (University of Amsterdam), di recente pubblicato su Cell Host & Microbe.

Il rotavirus (RV) è una delle principali cause di gastroenteriti severe nei bambini sotto i 5 anni nei paesi poveri o in via di sviluppo nonostante siano disponibili numerosi vaccini anti-rotavirus (RVV).

Questi vaccini infatti risultano efficaci solo nei paesi sviluppati o “occidentali” mentre risultano pressoché inutili ad esempio in stati asiatici o sub-sahariani.

Le ragioni di questa differenza di efficacia sono ad oggi ancora poco chiare andando ad includere ad esempio un diverso livello di anticorpi nel latte materno, la co-somministrazione di altre vaccinazioni o l’espressione peculiare di alcuni gruppi di antigeni.

Recentemente l’attenzione si è concentrata anche su una possibile alterazione della componente batterica intestinale considerando il suo coinvolgimento in diverse patogenesi correlate a virus enterici, la sua capacità di regolare la risposta immunitaria intestinale e di veicolare in parte la secrezione di IgA, fattori importanti nell’immunità da RV.

Dati ottenuti da studi clinici inoltre supportano un legame diretto tra composizione del microbioma e risposta immunitaria a RVV dipendente anche dalla localizzazione regionale. Si è visto infatti come nella popolazione infantile asiatica i Gammaproteobacteria siano associati a un incremento nella risposta IgA anti-RV mentre nella popolazione sub-sahariana un’abbondanza di Bacteroidetes comporti una ridotta immunogenicità.

Considerando perciò la mancanza di una soluzione definitiva, l’alta variabilità di risposta dovuta a numerose cause e l’elevato tasso di infezioni da rotavirus che ancora oggi colpiscono pesantemente i paesi più poveri, è quanto mai necessario individuare la strategia più opportuna nell’incrementare l’efficacia vaccinale anche in quelle realtà.

Lo studio clinico randomizzato

A tal proposito, i ricercatori hanno condotto uno studio clinico randomizzato includendo un totale di 66 adulti sani andandone a trattare 23 con antibiotici ad ampio spettro (vancomicina, ciprofloxacina e metronidazolo), 21 con antibiotico a spettro ridotto (vancomicina) mentre ai restanti 22 non è stato somministrato alcun farmaco (gruppo di controllo).

36 ore dopo il termine del trattamento antibiotico, durato complessivamente 7 giorni, tutti i soggetti inclusi sono stati vaccinati con i vaccini Rotarix, Pneumo23 e con l’antitetanica.

Durante lo studio sono stati collezionati campioni fecali prima della somministrazione antibiotica e della vaccinazione e dopo 7 giorni da quest’ultima per le analisi batteriche e di perdita di RV.

Al materiale fecale è stato aggiunto quello ematico prelevato rispettivamente prima del trattamento antibiotico e della vaccinazione e a 7,14 e 28 giorni dopo la somministrazione dei vaccini.

Di seguito i principali risultati.

Gli antibiotici non alterano il titolo anticorpale totale delle IgA

Il titolo assoluto o “titolo geometrico medio” (GMT) delle IgA non ha dimostrato alterazioni significative né in relazione al tempo né al braccio di intervento infatti:

• Il GMT delle IgA anti-RV nella pre-vaccinazione, cioè alla baseline, si è dimostrato elevato in tutti i gruppi e non ha presentato grosse differenze con il gruppo di controllo
• Confrontando i campioni raccolti dai vari gruppi a diverse tempistiche si è registrato un andamento parallelo

La vancomicina incrementa l’immunogenicità da RVV a 7 giorni

Considerando gli alti valori di IgA anti-RV di partenza e la siero positività a RV di tutti i soggetti, i ricercatori hanno condotto analisi per valutare le eventuali differenze di risposta immunitaria secondaria o di incremento di IgA in seguito a vaccinazione definita come l’aumento di >/=2 volte del titolo anti-RV a 7 giorni dal vaccino tra i gruppi in trattamento e quello di controllo.

• L’incremento delle IgA anti-RV si è verificato in particolar modo nel gruppo trattato solo con vancomicina
• Nessuna differenza significativa in termini di immunogenicità è emersa tra il gruppo di controllo e quello trattatao con antibiotici ad ampio spettro

Gli antibiotici incrementano il rilascio fecale di RV

Rispetto ai controlli si è registrato un incremento di presenza di RV a livello fecale sia nel gruppo trattato con antibiotici ad ampio spettro che in quello a spettro ristretto.

Gli antibiotici alterano rapidamente la diversità batterica

Le analisi del microbiota fecale si sono dunque concentrate sulla diversità batterica dapprima in termini di alpha e successivamente di beta-diversity.

• Nessuna differenza media di alpha diversity è stata registrata tra i gruppi prima del trattamento antibiotico
• Il gruppo di controllo ha presentato un’alpha diversity stabile durante tutto lo studio
• Entrambi i gruppi in trattamento hanno registrato un decremento sia di ricchezza batterica che in base all’indice di Shannon al giorno della vaccinazione, situazione parzialmente risolta dopo 7 giorni con valori in linea a quelli registrati nel pre-trattamento
• La ricchezza media dei campioni al giorno 7 è risultata leggermente inferiore nel gruppo trattato con antibiotici ad ampio spettro rispetto alla controparte ma simile a quella dei controlli
• Nessuna differenza di composizione batterica tra i gruppi è emersa al baseline, situazione destabilizzata dall’intervento antibiotico che ha comportato significative modificazioni a livello di comunità
• Attraverso l’analisi UniFrac pesata e non pesata è stato dimostrato che la beta diversity è associata a un potenziamento del RVV a 7 giorni

Gli antibiotici ad ampio spettro impattano sul microbioma in maniera diversa da quelli a spettro ristretto

È stata dunque valutata la composizione batterica in base al tipo di intervento e in diversi momenti dello studio. Tra i risultati principali troviamo:

• L’abbondanza di Elusimicrobia, Lentisphaerae, Spirochaetes, Synergistetes e Tenericutes si è dimostrata analoga in tutti i campioni analizzati e indipendentemente dalle tempistiche di raccolta
• A livello di phylum, entrambi i gruppi di intervento hanno presentato una riduzione significativa di Bacteroidetes al giorno della vaccinazione
• Solamente il gruppo trattato con vancomicina ha presentato un decremento di Firmicutes al giorno della vaccinazione e un parallelo incremento di Proteobacteria e Fusobacteria, questi ultimi elevati anche al giorno 7
• Mentre dopo 7 giorni dalla vaccinazione i valori di Bacteroidetes e Firmicutes per il gruppo trattato con vancomicina sono ritornati nella norma, il gruppo con antibiotico ad ampio spettro presentava ancora bassi livelli di Bacteroidetes e alti di Firmicutes
• I soli batteri a distinguere il gruppo trattato con vancomicina da quello di controllo e con antibiotico ad ampio spettro sono appartenenti al phylum Proteobacteria

La presenza o meno di certi taxa determina l’efficacia di RVV e il grado di eliminazione virale per via fecale

Da ultimo, i ricercatori hanno cercato di individuare quali siano nello specifico i taxa a promuovere l’azione di RVV o a decrementarne l’efficacia indipendentemente dal tipo di intervento antibiotico.

• L’abbondanza di Cloacibacillus everynsis della famiglia Synergistaceae e i Proteobacteria del genere Escherichia/Shigella è risultata correlata a nessuna perdita di RV al giorno della vaccinazione
• A 7 giorni membri della famiglia Prevotellaceae sono risultati maggiormente espressi nei soggetti ad alta risposta vaccinale ma anche associati a un’elevata perdita di RV fecale

In conclusione possiamo dunque affermare che:

• I diversi trattamenti antibiotici non alterano il profilo complessivo delle IgA anti-RV nonostante la vancomicina, antibiotico a spettro ristretto, incrementi leggermente l’espressione IgA anti-RV a 7 giorni dalla vaccinazione e il rilascio di RV per via fecale
• Entrambi i tipi di antibiotici alterano la struttura della comunità batterica andando in generale a ridurre i Bacteroidetes anche se solo vancomicina è in grado di regolare l’espressione di Firmicutes e Proteobacteria
• Diversi taxa batterici sono risultati correlati alla deplezione o al potenziamento della risposta vaccinale

Nonostante questo studio per problematiche etiche sia stato condotto su soggetti adulti e non su bambini, principali bersagli delle infezioni da rotavirus, e non abbia confermato a pieno l’ipotesi di partenza basata sulla possibilità di modulare il microbiota per potenziare l’immunogenicità, offre importanti spunti per future ricerche.

A detta degli stessi autori infatti, sarà interessante approfondire l’opzione di utilizzare i taxa qui individuati come potenziatori della risposta da RVV come probiotici mirati o studiare eventuali metaboliti in grado di veicolare la suscettibilità e la stabilità vaccinale.

Numerose sono perciò ancora le strade da percorrere al fine di trovare una strategia che sia in grado di incrementare l’efficacia dei vaccini anti-RVV anche nei paesi più poveri e ancora oggi più colpiti.