L’asse intestino-cervello è un complesso sistema di comunicazione bidirezionale che connette il tratto gastrointestinale al sistema nervoso centrale e integra segnali di natura neuronale, immunitaria, endocrina e metabolica, che contribuiscono in modo determinante al mantenimento dell’omeostasi intestinale, cerebrale e del microbioma (1, 2, 3, 4, 5).

Negli ultimi anni, numerose evidenze scientifiche hanno messo in luce il coinvolgimento del tratto gastrointestinale e del microbiota nelle funzioni neurologiche e nella patogenesi di malattie neurodegenerative come la malattia di Parkinson, la malattia di Alzheimer, la Corea di Huntington, le malattie del motoneurone, diverse forme di atassia e la depressione maggiore (2, 3). 

Sebbene sia evidente il coinvolgimento della disbiosi intestinale nello sviluppo di disturbi neurologici, non è ancora chiaro se tali alterazioni del microbiota rappresentino una conseguenza della disfunzione cerebrale o un fattore causale attivo nella sua insorgenza (2). Il microbioma intestinale è infatti in grado di produrre un’ampia gamma di metaboliti neuroattivi, tra cui neurotrasmettitori come GABA, noradrenalina, dopamina e serotonina, amminoacidi come triptofano e tiramina, oltre a metaboliti microbici come gli acidi grassi a catena corta quali butirrato, acetato e propionato e il 4-etilfenilsolfato (2, 3). 

Queste sostanze possono influenzare la fisiologia cerebrale sia tramite meccanismi diretti, come l’attraversamento della barriera emato-encefalica, la compromissione dell’integrità intestinale o l’infiammazione locale, sia attraverso meccanismi indiretti, per esempio modulando le risposte immunitarie o la segnalazione neuronale (3).

Le vie di comunicazione

L’intestino e il cervello sono costantemente in dialogo grazie a un sistema complesso che coinvolge segnali neurali, immunitari, ormonali e metaboliti prodotti dal microbiota (2, 3, 4).

Il sistema nervoso enterico, noto come “secondo cervello”, comunica con il sistema nervoso centrale principalmente attraverso il nervo vago, che trasmette informazioni in entrambe le direzioni: dall’intestino al cervello e viceversa, regolando funzioni come motilità, secrezione, appetito e infiammazione.

Alcuni batteri intestinali producono neurotrasmettitori come GABA, serotonina e dopamina, che agiscono sul nervo vago influenzando l’umore e le funzioni cognitive (2, 3).

Anche il sistema endocrino partecipa alla comunicazione, attraverso le cellule enteroendocrine che, in risposta al cibo, rilasciano ormoni capaci di modulare fame, sazietà e metabolismo energetico agendo su ipotalamo e tronco encefalico.

Il sistema immunitario, attraverso il tessuto linfoide intestinale, invia segnali al cervello tramite citochine e chemochine che agiscono sul nervo vago o attraversano la barriera ematoencefalica, influenzando i processi neuroinfiammatori.

Infine, la microglia, principale cellula immunitaria del cervello, può attivarsi in modo anomalo in presenza di stress o disbiosi. Il microbiota, modulando la barriera intestinale e producendo metaboliti come gli acidi grassi a catena corta, regola questa risposta immunitaria e contribuisce all’equilibrio neuroinfiammatorio (1, 2, 3).

Barriera intestinale, primo “filtro” neuroimmunitario

La barriera intestinale è un regolatore centrale dell’asse intestino-cervello. Insieme alla barriera emato-encefalica e alle meningi, forma un sistema integrato di difesa biologica, la cui compromissione può favorire l’attivazione delle cellule gliali e l’avvio di processi neurodegenerativi. Per questo motivo, il mantenimento dell’integrità di tali barriere rappresenta una strategia efficace per contrastare l’infiammazione neuroimmune e prevenire i danni cerebrali associati a numerose patologie (2, 3).

Tra tutte le barriere biologiche, quella intestinale, grazie alla sua interazione diretta con il microbiota, rappresenta il primo e più accessibile punto di intervento per la modulazione dell’asse intestino-cervello. Anatomicamente e funzionalmente, la barriera intestinale è composta da tre livelli principali: lo strato mucoso, l’epitelio intestinale e la barriera vascolare. Questa architettura multilivello protegge l’organismo non solo da minacce fisiche e chimiche, ma anche dalla diffusione incontrollata di segnali proinfiammatori e metaboliti potenzialmente neurotossici (2).

L’epitelio intestinale costituisce la prima linea di difesa contro i patogeni introdotti con l’alimentazione ed è anche il principale punto di interazione tra ospite e microbi (4). Le cellule epiteliali intestinali svolgono un ruolo attivo nella segnalazione immunitaria attraverso la produzione di peptidi antimicrobici e la presentazione di antigeni. Queste cellule sono saldamente unite da giunzioni strette, la cui integrità è regolata da fattori microbici, citochine e metaboliti, in particolare dagli acidi grassi a catena corta. La disfunzione di queste giunzioni aumenta la permeabilità intestinale, favorendo la traslocazione di patogeni e mediatori infiammatori nel circolo sistemico (2, 4).

Lo strato mucoso rappresenta una barriera fisica altamente dinamica e selettivamente permeabile, che separa il contenuto del lume intestinale dagli strati sottostanti della parete intestinale. Oltre a svolgere le sue classiche funzioni protettive e lubrificanti, questo strato gioca un ruolo crescente nella modulazione dell’immunità e dell’infiammazione, regolando sia la composizione del microbiota sia le sue interazioni con l’ospite. È stato inoltre dimostrato che il microbiota intestinale influenza direttamente l’omeostasi dello strato mucoso (2, 3).

La barriera vascolare impedisce la diffusione non controllata di sostanze dal circolo portale al resto dell’organismo, ma in condizioni di disbiosi, infiammazione o stress, anche questo livello di protezione può risultare compromesso, contribuendo all’attivazione del sistema immunitario periferico e alimentando il circolo vizioso dell’infiammazione sistemica (2, 3).

Neurotrasmettitori e metaboliti neuroattivi 

Il microbiota intestinale produce una vasta gamma di neurotrasmettitori e metaboliti neuroattivi che influenzano direttamente la funzione cerebrale lungo l’asse intestino-cervello (2, 3).

Tra i metaboliti più rilevanti figurano:

• Acidi grassi a catena corta (SCFA): derivati dalla fermentazione delle fibre, regolano l’omeostasi intestinale, il metabolismo e la risposta immunitaria, con effetti protettivi su infiammazione e neurodegenerazione.
• Acidi biliari secondari: modulano infiammazione e salute neuronale.
• TMAO: derivato da trimetilammina microbica, ha effetti proinfiammatori e potenzialmente neurodegenerativi.
• Acidi grassi polinsaturi: potenziati dal microbiota, favoriscono neuroplasticità e neurogenesi.
• Aminoacidi a catena ramificata: influenzano positivamente la microglia con effetti antinfiammatori.

Il microbiota regola anche la sintesi e disponibilità di neurotrasmettitori chiave (2, 3):

• Serotonina: prodotta nell’intestino, è regolata via triptofano e ha effetti su motilità, percezione enterica e infiammazione.
• GABA: prodotto da vari ceppi microbici, modula l’equilibrio neuronale e la plasticità sinaptica.
• Dopamina, acetilcolina e glutammato: la loro produzione e attività sono influenzate dalla composizione microbica; alterazioni possono contribuire a disfunzioni cognitive e neurodegenerative.

Infine, il microbiota modula ormoni neuroattivi come (2, 3):

• Grelina (appetito e neurogenesi),
• Leptina (metabolismo e infiammazione cerebrale),
• GLP-1, ormone intestinale con effetti neuroprotettivi, la cui produzione dipende da vari metaboliti microbici.

Il ruolo centrale del butirrato

Tra tutti i metaboliti prodotti dal microbiota, il butirrato emerge per la sua ampia gamma di effetti benefici sull’intestino, sul sistema immunitario e sul cervello. In particolare, è uno dei principali regolatori dell’asse intestino-cervello e, insieme agli altri acidi grassi a catena corta, contribuisce in modo significativo al rafforzamento dell’integrità della barriera epiteliale intestinale. Questo effetto è dovuto in particolare all’aumento dell’espressione della proteina claudina-1 e alla redistribuzione, nella membrana cellulare, di altre proteine delle giunzioni strette, come zonula occludens-1 e occludina. 

Inoltre, stimola l’espressione della mucina-2, glicoproteina essenziale per la formazione dello strato di muco che riveste e protegge la mucosa gastrointestinale dalle aggressioni chimiche e microbiche (5). Il mantenimento di una barriera intestinale funzionale è fondamentale, poiché qualunque comunicazione tra il microbiota intestinale e il cervello, fatta eccezione per i segnali vagali, deve necessariamente superare due barriere: l’epitelio intestinale e la barriera emato-encefalica, entrambe influenzate dalla composizione e dall’attività del microbiota (4, 5).

Il butirrato esercita un’azione diretta anche sul sistema nervoso enterico, dove promuove il rilascio di serotonina e di ormoni intestinali, mediatori che attivano il nervo vago e innescano vie endocrine con effetti significativi sul cervello, contribuendo così alla comunicazione bidirezionale tra intestino e sistema nervoso centrale (4).

Sul piano immunitario, il butirrato modula profondamente l’ambiente periferico e neurocerebrale. Interagisce con diversi tipi cellulari, promuovendo una risposta antinfiammatoria: favorisce la differenziazione dei linfociti T regolatori, stimola la produzione di citochine come IL-10 e TGF-β e inibisce la maturazione delle cellule dendritiche, impedendo loro di attivare una risposta immunitaria eccessiva. Inoltre, sopprime la produzione di citochine proinfiammatorie (IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) attraverso l’inibizione della via NF-κB in macrofagi e cellule endoteliali, esercita effetti neuroprotettivi sulla microglia, riduce l’attivazione della via infiammatoria mediata da NF-κB e promuove l’apoptosi selettiva delle cellule iperattivate, contribuendo così a limitare i danni neuroinfiammatori (4).

Il butirrato è anche noto per stimolare l’espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), coinvolto nello sviluppo neuronale, nella plasticità sinaptica e nei processi di memoria. Stati di disbiosi intestinale sono stati associati a una riduzione dei livelli di BDNF, con potenziali conseguenze negative sul funzionamento del sistema nervoso centrale. Studi osservazionali condotti su popolazioni anziane indicano che una maggiore assunzione alimentare di butirrato è associata a migliori performance cognitive, in particolare nelle funzioni esecutive, nella memoria e nella velocità di elaborazione. Tali effetti sembrano essere dose-dipendenti e biologicamente plausibili, grazie all’azione antinfiammatoria, neuroprotettiva ed epigenetica del butirrato (6, 7).

Sebbene i suoi effetti diretti sul sistema nervoso centrale siano ancora oggetto di approfondimento, il butirrato rappresenta una molecola chiave nella comunicazione bidirezionale tra intestino e cervello. Le evidenze attuali ne confermano l’efficacia nel sostenere l’equilibrio del sistema immunitario, nel controllare l’infiammazione e nel promuovere la salute mentale (4, 5, 6).

Realizzato con il contributo incondizionato di UNIFARCO

Reference

1. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Jan 31;11:25. doi: 10.3389/fendo.2020.00025. PMID: 32082260; PMCID: PMC7005631.
2. Loh JS, Mak WQ, Tan LKS, Ng CX, Chan HH, Yeow SH, Foo JB, Ong YS, How CW, Khaw KY. Microbiota-gut-brain axis and its therapeutic applications in neurodegenerative diseases. Signal Transduct Target Ther. 2024 Feb 16;9(1):37. doi: 10.1038/s41392-024-01743-1. PMID: 38360862; PMCID: PMC10869798.
3. Munir MU, Ali SA, Chung KHK, Kakinen A, Javed I, Davis TP. Reverse engineering the Gut-Brain Axis and microbiome-metabolomics for symbiotic/pathogenic balance in neurodegenerative diseases. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2422468. doi: 10.1080/19490976.2024.2422468. Epub 2024 Nov 10. PMID: 39523450; PMCID: PMC11556280.
4. Stilling RM, van de Wouw M, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. The neuropharmacology of butyrate: The bread and butter of the microbiota-gut-brain axis? Neurochem Int. 2016 Oct;99:110-132. doi: 10.1016/j.neuint.2016.06.011. Epub 2016 Jun 23. PMID: 27346602.
5. Elford JD, Becht N, Garssen J, Kraneveld AD, Perez-Pardo P. Buty and the beast: the complex role of butyrate in Parkinson’s disease. Front Pharmacol. 2024 Apr 17;15:1388401. doi: 10.3389/fphar.2024.1388401. PMID: 38694925; PMCID: PMC11061429.
6. Suda K, Matsuda K. How Microbes Affect Depression: Underlying Mechanisms via the Gut-Brain Axis and the Modulating Role of Probiotics. Int J Mol Sci. 2022 Jan 21;23(3):1172. doi: 10.3390/ijms23031172. PMID: 35163104; PMCID: PMC8835211.
7. Tu J, Zhang J, Chen G. Higher dietary butyrate intake is associated with better cognitive function in older adults: evidence from a cross-sectional study. Front Aging Neurosci. 2025 Mar 28;17:1522498. doi: 10.3389/fnagi.2025.1522498. PMID: 40224959; PMCID: PMC11985818.