Un recente studio, pubblicato sulla rivista Scientific Reports, ha dimostrato che la diffusione fisica dell’alfa-sinucleina (αSyn) dalle cellule enteroendocrine a quelle neuronali è possibile e ha indicato che questo processo dipende dal contatto cellula-cellula e dalla GTPasi Rab35. 

I risultato ottenuti permetteranno di ampliare la comprensione sull’eziologia della malattia di Parkinson, spostando l’attenzione dal sistema nervoso centrale al sistema nervoso enterico (ENS). 

Parkinson e comportamento prion-like dell’αSyn

La malattia di Parkinson (MP), una delle prime cause di demenza, è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da disfunzione motoria, morte dei neuroni dopaminergici del mesencefalo e accumulo di aggregati di α-sinucleina (αSyn). 

Sebbene siano stati identificati fattori di rischio genetici, circa il 90% delle diagnosi di MP sono idiopatiche e le cause che innescano la patogenesi rimangono ancora poco chiare. Le interazioni tra fattori genetici e ambientali, come le tossine, probabilmente sono in grado di avviare la patogenesi stimolando l’oligomerizzazione e l’aggregazione di αSyn. 

Tuttavia, è interessante notare che la patologia non è limitata al cervello. Infatti, prove crescenti suggeriscono che la diagnosi di malattia di Parkinson avvenga in ritardo durante la progressione della malattia e che la patologia possa originarsi molto prima nel sistema nervoso enterico (ENS), per poi avanzare verso il cervello, attraverso le fibre autonomiche. 

L’αSyn è una proteina di 140 aminoacidi ampiamente espressa nel cervello, per lo più localizzata nel citosol e a livello dei terminali presinaptici, in associazione con le vescicole sinaptiche. Anche se la sua funzione non è stata ancora chiarita, l’αSyn piegata in modo errato è in grado di formare aggregati in specifiche popolazioni di cellule neuronali, formando ammassi intraneuronali chiamati corpi di Lewy (LB), che causano le manifestazioni cliniche della malattia di Parkinson.

La teoria che il morbo di Parkinson abbia origine nell’intestino, ancor prima della diagnosi, si basa sull’osservazione che le forme fibrillari di αSyn, il componente principale dei LB, possono essere trasmesse da cellula a cellula, come accade per i prioni. 

Questa ipotesi è confermata dall’osservazione che nelle biopsie di tessuto gastrointestinale di pazienti con malattia di Parkinson vengono rinvenuti accumuli di αSyn, nello stomaco, nel duodeno e nel colon. In particolare, l’aggregazione di αSyn è stata osservata nei neuroni enterici. Le stesse conclusioni sono state confermate in modelli in vitro, in cui l’αSyn ha mostrato il suo comportamento prion-like.

Il ruolo delle cellule enteroendocrine

I neuroni enterici non sono le uniche popolazioni cellulari che esprimono l’αSyn. Infatti, è stato recentemente descritto che uno specifico tipo di cellula dell’epitelio intestinale, le cellule enteroendocrine (EEC), possiede molte proprietà simili ai neuroni, tra cui l’espressione di αSyn. 

Le EEC sono rivolte verso il lume intestinale e si collegano direttamente tramite sinapsi con i nervi enterici contenenti αSyn, formando un circuito neurale tra l’intestino e l’ENS. 

Poiché queste cellule sono direttamente influenzate dal microambiente del lume intestinale, è stato suggerito che il processo di ripiegamento errato di αSyn potrebbe iniziare proprio nelle EEC e gli aggregati αSyn potrebbero propagarsi dall’epitelio intestinale all’ENS e quindi al sistema nervoso centrale (SNC).

Sebbene le EEC si trovino nell’epitelio intestinale, si comportano in modo diverso dai normali enterociti, poiché sono in grado di risiedere nella mucosa per mesi, invece di essere sostituiti ogni 3-5 giorni. Pertanto, è probabile che la connessione EEC-neuroni sia sufficientemente longeva per veicolare molecole patogenetiche.

Tuttavia, la progressione e i meccanismi del trasferimento di αSyn dalle EEC alle cellule neuronali, fino ad ora non erano stati caratterizzati.

Propagazione transcellulare di αSyn 

In questo nuovo studio è stato dimostrato che le fibrille pre-formate di αSyn (PFF) possono essere interiorizzate in modo efficiente da organoidi cerebrali derivati ​​​​da iPSC e avviare un processo di aggregazione. 

In esperimenti condotti con la linea cellulare enteroendocrina STC-1 e la linea cellulare neuronale SH-SY5Y, le PFF di αSyn hanno indotto oscillazioni intracellulari di calcio (Ca²⁺), in modo dipendente da una sorgente di Ca²⁺ extracellulare, e hanno innescato l’internalizzazione delle fibrille di αSyn mediante endocitosi. 

Inoltre, è stato dimostrato che la propagazione transcellulare delle fibrille di αSyn dalle cellule enteroendocrine a quelle neuronali dipende dal contatto fisico cellula-cellula e dalla GTPasi Rab35. Infine, è stato osservato che l’inibizione di Rab35 aumenta la clearance delle fibrille di αSyn, reindirizzandole al compartimento lisosomiale.

Conclusioni

I risultati dello studio suggeriscono che le cellule enteroendocrine rappresentino un elemento chiave nell’ipotesi intestino-cervello sulla patogenesi e la progressione della malattia di Parkinson.

Queste cellule hanno dimostrato di essere in grado di interiorizzare e propagare le fibrille di αSyn alle cellule neuronali vicine, in un modo dipendente dal contatto cellula-cellula e da Rab35. 

Ciò rappresenta un importante passo avanti nella comprensione dei meccanismi alla base della progressione delle sinucleinopatie, spostando il focus dell’eziologia del Parkinson sul sistema nervoso periferico e identificando nella GTPasi Rab35 un possibile target da considerare nei futuri interventi farmacologici per prevenire la progressione delle malattie neurodegenerative.