Interleuchine “anello di congiunzione” tra microbioma e tumori

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Interleuchine “anello di congiunzione” tra microbioma e tumori

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Stato dell’arte
La famiglia delle interleuchine 17 (IL-17) è alquanto ampia nonostante il suo ”esponente” più famoso sia IL-17A. È quello più studiato e sono note le sue caratteristiche funzionali e relazioni. Ma come si comportano le altre IL-17? Qual è la loro relazione con il microbioma e la risposta immunitaria dell’ospite?

Cosa aggiunge questo studio
Dopo aver eseguito una panoramica sulle caratteristiche della famiglia IL-17, i ricercatori si sono qui concentrati sulle altre cinque varianti di IL-17 riassumendo le evidenze relative alle loro peculiarità e interazioni con il microbioma e l’ospite, pazienti oncologici in particolare.

Conclusioni
Nonostante la comune origine, i membri della famiglia IL-17 hanno funzioni, caratteristiche di produzione e dinamiche di interazione eterogenee. Variegato e per di più imprevedibile anche il rapporto con il microbiota intestinale. La conoscenza del loro ruolo nel contesto oncologico è poi ancora preliminare.

Variegata, complessa e ancora del tutto da scoprire è la dinamica di interazione tra la famiglia di molecole immunitarie IL-17 (interleuchina-17), il microbioma intestinale e la patologia neoplastica. Ci sono tuttavia dati promettenti che supportano la necessità di ulteriori approfondimenti.

È quanto conclude l’analisi di letteratura condotta da Arianna Brevi e colleghi dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, pubblicato su Frontiers in Immunology.

La relazione bidirezionale tra microbioma e ospite, la sua risposta immunitaria in particolare, è stata ormai dimostrata sotto vari aspetti e dinamiche. Scendono però in campo le complessità di due mondi, quello batterico e quello immunitario.

Alla ricerca degli attori principali, la famiglia di interleuchine 17 (IL-17) ha mostrato un ruolo di prim’ordine nella regolazione del legame microbioma-ospite sia in condizioni fisiologiche sia in corso di patologie immunomediate. Per questo è importante analizzare le dinamiche “status-dipendenti”.

IL-17 nel contesto microbiologico-oncologico

Conosciamo meglio questa famiglia nel contesto microbico-oncologico. Le citochine della famiglia IL-17, conosciute sotto il nome di interleuchine, appartengono a sei varianti genomiche denominate IL-17A, B, C, D, E e F e svolgono un ruolo attivo (diretto o indiretto) e bidirezionale sia nella risposta immunitaria sia in quella infiammatoria (cioè le favoriscono o le ostacolano).

Tra tutte, il primo sottogruppo, IL17A è sicuramente il più rappresentato e, per questo, il più studiato. Non per questo però le altre isoforme sono meno rilevanti.

IL-17C, ad esempio, ha un’elevata attività pro-infiammatoria e antibatterica a livello epiteliale in sinergia con IL-17F. Promossa è però allo stesso tempo la riparazione delle ferite. Un suo ruolo è stato finora dimostrato in caso di psoriasi, aterosclerosi o glomerulonefrite con la prospettiva futura, però, di ampliare questa lista.

L’espressione di IL-17B si è invece mostrata incrementata in caso di tumore al colon-retto, pancreas, polmone o mammella (con cattiva prognosi), lupus eritematoso, polmonite o disturbi reumatici.

Correlata a situazioni tumorali quali melanoma, cancro a mammella, polmone, colon o pancreas, anche se con parziale azione protettiva, anche IL-17E. Il suo rilascio in presenza di disbiosi intestinale ha però dimostrato di favorire la progressione di epatocarcinoma dipingendo quindi un quadro non del tutto definito.

In che modo le interleuchine “dialogano” con il microbioma?

Vediamo gli aspetti principali partendo da IL-17F. Nonostante in questo dialogo siano interessate tutte le varianti, IL-17F è di fatto uno dei principali regolatori del microbiota intestinale dove è costitutivamente espresso e induttore di peptidi antimicrobici (defensine ad esempio).

Cruciale è poi la sua funzione di difesa contro infezioni, ad esempio, da Citrobacter rodentium (equivalente di E. coli nell’uomo) oltre che il suo coinvolgimento nella modulazione della composizione batterica. Limitata ma presente, poi, l’attività immunosoppressiva locale di T-reg intestinali, altrimenti fattori contribuenti l’infiammazione.

Passando poi a IL-17C, questo sottogruppo è prodotto principalmente dalle cellule epiteliali nelle quali va ad attivare l’espressione di proteine delle tight junctions favorendo quindi l’integrità della parete, ma anche di altre citochine pro-infiammatorie (in caso di psoriasi ad esempio) e peptidi antimicrobici.  Di contro, attenuata sembrerebbe essere l’infiammazione da colite e lo sviluppo di candidiasi mucocutanee.

Azione importante con i patobionti (Candida ad esempio) è stata dimostrata anche da IL-17B andando a proteggere in particolare i tessuti e favorendo la loro eventuale guarigione. Funzioni antinfiammatorie sono state anche registrate in relazione ad asma allergico, colite indotta da sostanze chimiche (farmaci in primis) o infezioni da C. rodentium.

A proteggerci dalle infezioni parassitarie abbiamo poi IL-17E, considerevolmente aumentato (in modelli murini) in presenza di Tritrichomonas e Heligmosomoides polygyrus, con conseguente stimolazione di IL-C2 e rimodellamento del tessuto mucosale.

Sinergica o per lo meno coordinata, sembrerebbe poi essere la loro azione con la variante IL-17B considerando il simultaneo aumento durante l’infiammazione acuta del colon e la distinta attività inibitoria nei confronti di altre citochine pro-infiammatorie.

Collegata alla componente batterica è risultata anche la variante IL-17B. Aumentata si è infatti mostrata la sua produzione da parte di Bacteroides stercoris, B. ovatus e Prevotella melaninogenica, ceppi arricchiti a livello polmonare in modelli trattati con bleomicina, con correlata infiltrazione locale di cellule immunitarie e attivazione di geni pro-fibrotici.

Ancora più incerto è invece il legame tra IL-17D, microbioma e sistema immunitario, nonostante ne sia stato dimostrato un coinvolgimento nell’infiammazione indotta da lipopolisaccaridi, agenti allergici, infezione di Listeria monocytogenes o virus influenzali. Attivando il complesso NK (natural killer) potrebbe però attivare la risposta immunitaria di difesa.

Ultimo attore della  triade: il tumore

Come per IL-17A, il ruolo delle altre 5 sottofamiglie di IL-17 in relazione al cancro rimane molto controverso. Mentre IL-17D e IL-17E sembrerebbero avere attività principalmente antitumorali, le restanti (B, C e F) sembrerebbero promotrici dello sviluppo oncologico con effetto diretto o modulando il microambiente tumorale.

Circa 200 sono poi gli studi clinici in campo oncologico ad aver analizzato la componente batterica e averne descritto le possibili correlazioni con la patologia o la risposta terapeutica, includendo anche l’asse microbioma-IL-17. Numerosi sono infatti i farmaci diretti contro questi mediatori immunitari (anticorpi monoclonali in primis) con lo scopo di ridurre l’attività.

Conclusioni

Concludendo, il dialogo tra componente batterica e immunitaria è quanto mai complesso e ancora in larga misura da scoprire.

Ancora più incerto, ma senza dubbio interessante, è poi il legame tra microbiota/interleuchine nella condizione tumorale. Sono pertanto necessarie ulteriori ricerche per approfondire questo ambito che potrebbe riservare interessanti risvolti dal punto di vista clinico.

Silvia Radrezza
Laureata in Farmacia presso l’Univ. degli Studi di Ferrara, consegue un Master di 1° livello in Ricerca Clinica all’ Univ. degli Studi di Milano. Borsista all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS dal 2017 al 2018, è ora dottoranda in Scienze Farmaceutiche presso l’Univ. degli Studi di Milano.

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