Microbiota intestinale, anello di congiunzione tra diete sbilanciate e il tumore al colon

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Stato dell’arte
Come la dieta interagisca con cellule staminali intestinali e sistema immunitario nell’influenzare lo sviluppo di tumori intestinali è ancora poco chiaro
.

Cosa aggiunge questa ricerca
Scopo dello studio è stato quello di indagare il rapporto tra dieta ad alto contenuto di grassi e l’aumento nel rischio di tumore al colon.

Conclusioni
La promozione del tumore indotta dalla dieta è veicolata dalla soppressione del dialogo mediato dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC II) tra il microbioma e il sistema immunitario.

Una dieta ricca in grassi inibisce l’attività del complesso maggiore di istocompatibilità 2 (MHC II) delle cellule epiteliali promuovendo il rischio di sviluppo tumorale intestinale.

È quanto conclude il lavoro di Semir Beyaz e colleghi del Cold Spring Harbor di New York, di recente pubblicato su Cell Stem Cell.

Alimentazione, sistema immunitario e tumori

La dieta è il principale fattore che influenza lo stato di salute di un individuo e molte sono le ricerche in merito. 

Tuttavia, come una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) sia correlata con il rischio di tumore rimane da chiarire visti i molti fattori in gioco. 

A essere alterati, per esempio, processi di trascrizione e segnalazione, di infiammazione. Si aggiunge poi il microbioma intestinale. 

E anche il legame tra il sistema immunitario e lo sviluppo oncologico è  fondamentale. Tra tutti, il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) gioca un ruolo importante nell’attivazione di cellule CD8+ T con finalità antitumorale. 

I tumori hanno però, a loro volta, sviluppato strategie di resistenza. Una dieta sbagliata potrebbe incidere anche sul riconoscimento immunitario di cellule staminali intestinali durante lo sviluppo tumorale? 

Lo hanno indagato i ricercatori in questo studio in vivo con di seguito i principali passaggi e risultati. 

Studio USA sul tumore al colon

Si è quindi iniziato con il verificare come una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) influenzi l’espressione genica di cellule staminali intestinali (ISC), come dimostrato da precedenti lavori. 

Tra tutti i mediatori immunitari, si è visto: 

  • una marcata down-regolazione di geni appartenenti al MHC di tipo II (H2-Aa, H2-Ab1 e Ciita), alla risposta infiammatoria/antimicrobica (Reg3g e Nfkb2), e alla co-stimolazione (Icosl, Sectm1a, e Sectm1b);
  • la diminuzione di MHC II si è registrata in cellule epiteliali intestinali (IECs) Epcam+ e Lgr5+ ISCs;
  • l’inibizione di MHC II è risultata dipendente più dalla dieta per sé che dall’obesità o dall’attivazione di PPAR-δ, mediatore degli effetti di HFD in Lgr5+ ISCs.

È stato quindi verificato se la down-regolazione di MHC II mediata dalla dieta influisca sulla staminalità controllandone la formazione di organoidi:

  • i livelli di espressione di MHC II sembrerebbero non influire sulla formazione di organoidi in vitro in vivo;
  • la formazione di organoidi da parte di Lgr5+ ISCs è indipendente dall’espressione di MHC II ;
  • l’inibizione di MHC II non altera l’omeostasi intestinale e l’output di ISC allo stato basale;
  • di contro, MHC II influenza la differenziazione di ISC probabilmente interagendo con citochine T helper.

Il microbiota intestinale, in generale, ha un importante ruolo nel regolare l’immunità locale.

Considerando come la dieta lo impatti significativamente, i ricercatori hanno quindi verificato se le alterazioni indotte sul microbioma da HFD si riflettano nell’espressione di MHC II nelle cellule epiteliali e staminali. 

Dopo aver trattato i modelli con antibiotici ad ampio spettro per mimare la compromissione batterica è stato dimostrato che:

  • analogamente a quanto osservato per HFD, il trattamento antibiotico ha indotto una diminuzione dell’espressione di MHC II in Lgr5+ ISCs ed epitelio intestinale;
  • Lgr5+ ISCs di modelli germ-free hanno mostrato una riduzione di MHC II sia a livello di RNA sia di espressione proteica rispetto a controlli con microbioma ridotto.

I batteri coinvolti nell’oncogenesi

Ma quali sono i ceppi realmente coinvolti nell’espressione di MHC II? Considerando i ceppi influenzati dalla dieta HFD, Helicobacter ha mostrato una forte diminuzione. 

Ne è stato quindi testato l’eventuale coinvolgimento anche con MCH II creando modelli con o senza questo ceppo. 

  • l’espressione di MHC II ha mostrato valori maggiori nell’epitelio intestinale del gruppo esposto a Helicobacter;
  • Helicobacter sp. e Odoribacter sp., tipicamente down-regolati con HDF, hanno invece mostrato un’abbondanza maggiore nel gruppo con Helicobater;
  • il trapianto fecale di Helicobacter in modelli inizialmente privi, ha ripristinato anche in questi i livelli di MHC II sostenendone un ruolo importante.

Oltre alla componente batterica, il MHC II epiteliale (Lgr5+ ISCs) è risultato poi regolato anche da determinati pathways quali il PRR (pattern recognition receptor) o da IFN-gamma, citochina infiammatoria, entrambi a loro volta soggetti di una dieta HFD. 

Ma quali sono gli effetti di una soppressione di MHC II? 

Dai vari test fatti su differenti tipi di cellule immunitarie e non, è stato dimostrato come, se questo avviene in cellule precancerose, si traduca in un maggiore tumorigenesi. La perdita di MHC II in Lgr5+ ISCs e derivati, per esempio, ha comportato un numero di tumori intestinali significativamente maggiore rispetto alla controparte.

Conclusioni

Per riassumere quindi:

  • una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) influisce negativamente sull’espressione di MHC II in cellule intestinali epiteliali, incluse le staminali;
  • l’impatto su MHC II da parte di HFD avviene attraverso i ceppi batterici coinvolti nell’espressione di MHC II in ISCs, anch’essi alterati;
  • PRR e INF-gamma mediano l’espressione epiteliale di MHC II;
  • la perdita di MHC II in cellule precancerose aumenta lo sviluppo dei tumori.
Silvia Radrezza
Laureata in Farmacia presso l’Univ. degli Studi di Ferrara, consegue un Master di 1° livello in Ricerca Clinica all’ Univ. degli Studi di Milano. Borsista all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS dal 2017 al 2018, è ora dottoranda in Scienze Farmaceutiche presso l’Univ. degli Studi di Milano.

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