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Oncologia: scoperta molecola chiave che lega microbiota e efficacia degli immunoterapici

Il targeting dell’interazione tra MAdCAM-1 e specifici recettori presenti sulla superficie delle cellule immunitarie potrebbe aiutare a migliorare l’efficacia dell'immunoterapia.
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Oncologia: scoperta molecola chiave che lega microbiota e efficacia degli immunoterapici

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Stato dell’arte
I microbi intestinali possono influenzare la risposta all’immunoterapia antitumorale. Alcuni studi hanno infatti dimostrato che gli antibiotici possono compromettere gli esiti clinici di questo trattamento, probabilmente alterando il microbiota intestinale. Tuttavia, non è ancora chiaro come una composizione microbica alterata possa influenzare il microambiente tumorale.

Cosa aggiunge questa ricerca
I ricercatori hanno esaminato topi affetti da tumore che hanno ricevuto antibiotici ad ampio spettro, scoprendo che i roditori avevano livelli intestinali più bassi di una molecola chiamata MAdCAM-1, che è coinvolta in un processo che stimola la migrazione di specifiche cellule immunitarie verso diversi siti del corpo. Nei topi trattati con antibiotici è stato rilevato anche un aumento dei livelli di due specie batteriche che sono state osservate nelle feci di pazienti che non rispondono all’immunoterapia antitumorale. Il team ha infine scoperto che i metaboliti prodotti da questi batteri hanno stimolato la downregulation di MAdCAM-1, che a sua volta ha indotto la migrazione di specifiche cellule immunosoppressive verso il microambiente tumorale, riducendo così l’efficacia dell’immunoterapia.

Conclusioni
I risultati suggeriscono che il targeting dell’interazione tra MAdCAM-1 e specifici recettori presenti sulla superficie delle cellule immunitarie potrebbe aiutare a migliorare l’efficacia dell’immunoterapia.

I microbi residenti nel tratto intestinale possono influenzare la risposta all’immunoterapia antitumorale, questa evidenza è nota da alcuni anni. Un recente studio condotto sui topi mostra che gli antibiotici possono indurre lo sviluppo della resistenza all’immunoterapia alterando il microbiota intestinale e soprattutto modulando l’espressione di una molecola che sembra essere implicata nell’attivazione del sistema immunitario contro le cellule tumorali.

Lo studio, pubblicato su Science, ha quindi il pregio di aver identificato un potenziale marcatore di disbiosi intestinale e suggerito nuovi bersagli molecolari per migliorare i risultati dell’immunoterapia.

Farmaci immunoncologici e microbiota

Precedenti studi hanno dimostrato che gli antibiotici possono compromettere gli esiti clinici dell’immunoterapia antitumorale se somministrati prima di questo trattamento, probabilmente a causa di alterazioni del microbiota intestinale. 

Tuttavia, non è chiaro come una composizione microbica alterata possa influenzare il microambiente tumorale.

Per rispondere a questa domanda, Marine Fidelle del Gustave Roussy Cancer Campus di Villejuif, in Francia, e i suoi colleghi hanno valutato l’interazione tra antibiotici, microbiota intestinale e un gruppo specifico di linfociti T intestinali con funzione immunosoppressiva, che sono noti per essere regolati dai microbi intestinali.

MAdCAM-1 aumenta l’efficacia dell’immunoterapia

I ricercatori hanno somministrato antibiotici ad ampio spettro a topi con fibrosarcomi. Il trattamento antibiotico ha portato a livelli intestinali più bassi di una molecola chiamata MAdCAM-1, che è coinvolta in un processo che stimola la migrazione di specifiche cellule immunitarie verso diversi siti del corpo.

Nei topi trattati con antibiotici è stato rilevato anche un aumento dei livelli di due specie batteriche appartenenti al genere Enterocloster

Questi batteri sono stati osservati in abbondanza nelle feci di pazienti che non rispondono all’immunoterapia antitumorale.

Il team ha inoltre scoperto che i metaboliti prodotti da questi batteri stimolano la downregulation di MAdCAM-1, una proteina che lega tipicamente una classe di recettori chiamati α4β7 presenti sulla superficie dei linfociti T regolatori con funzioni immunosoppressive. 

La riduzione dei livelli di MAdCAM-1 ha stimolato la migrazione di queste cellule immunosoppressive verso il microambiente tumorale, inducendo resistenza all’immunoterapia.

Possibile biomarker di disbiosi intestinale

Infine, il team ha dimostrato che il trasferimento di microbi intestinali da pazienti affetti da cancro ai polmoni a topi trattati con antibiotici ha impedito la riduzione dei livelli di MAdCAM-1 e ha mantenuto la localizzazione intestinale dei linfociti T regolatori, riducendo così lo sviluppo della resistenza all’immunoterapia.

Nei pazienti con carcinoma renale, della vescica e del polmone, bassi livelli ematici di MAdCAM-1 erano un proxy della disbiosi intestinale e potevano aiutare a prevedere esiti clinici peggiori dopo l’immunoterapia.

MAdCAM-1 potrebbe quindi rappresentare un potenziale marker di disbiosi intestinale. I risultati suggeriscono anche che il targeting dell’interazione tra i recettori α4β7 e MAdCAM-1 potrebbe aumentare l’efficacia dell’immunoterapia.

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