Diversi studi hanno dimostrato che i microbi intestinali possono influenzare la risposta a determinati trattamenti antitumorali, ma i meccanismi sottostanti devono essere ancora chiariti. Di recente, un gruppo di ricercatori ha dimostrato che alcuni metaboliti microbici intestinali (postbiotici) aumentano l’efficacia dei farmaci antitumorali regolando la risposta immunitaria.

I risultati, pubblicati su Cell Metabolism, suggeriscono che la manipolazione dei metaboliti microbici potrebbe essere efficacemente utilizzata come coadiuvanti nelle terapie antitumorali.

Gli acidi grassi a catena corta in oncologia

Gli acidi grassi a catena corta (SCFA) come acetato, butirrato e propionato sono prodotti dai batteri intestinali mentre fermentano le fibre alimentari.

La concentrazione di SCFA nei campioni fecali è correlata all’incidenza del cancro del colon-retto e il butirrato è noto per regolare la crescita delle cellule di questo tipo di tumore.

Per indagare se i metaboliti microbici intestinali possano aumentare l’efficacia della terapia antitumorale, Xiaohuan Guo della Tsinghua University e i suoi colleghi hanno analizzato topi a cui erano state iniettate cellule tumorali, dalle quali si sono sviluppate masse neoplastiche. Quindi, i topi sono stati trattati con un farmaco antitumorale chiamato oxaliplatino.

Oxaliplatino e risposta immunitaria

Prima di essere trattati con oxaliplatino, ad alcuni roditori sono stati somministrati antibiotici, che hanno eliminato la maggior parte del loro microbiota intestinale.

L’efficacia antitumorale dell’oxaliplatino è risultata inferiore nei topi trattati con antibiotici rispetto ai roditori che non avevano ricevuto un trattamento antibiotico.

Tuttavia, quando i ricercatori hanno somministrato metaboliti microbici a topi trattati con antibiotici, le masse tumorali sono diventate sostanzialmente più piccole dopo la terapia antitumorale.

Successivamente, i ricercatori hanno esaminato i linfociti T CD8 + e hanno scoperto che la terapia con oxaliplatino ha portato a un drammatico accumulo di queste cellule attorno al tumore.

L’oxaliplatino ha anche potenziato la produzione di IFN-gamma da parte dei linfociti T CD8 +, che è stata repressa dal trattamento antibiotico. La somministrazione di metaboliti microbici intestinali a topi trattati con antibiotici ha favorito l’infiltrazione tumorale delle cellule T CD8 +, nonché la produzione di IFN-gamma.

Il trattamento antibiotico non solo ha alterato il microbiota intestinale, ma ha anche ridotto drasticamente i livelli intestinali di oltre 60 metaboliti microbici.

Tra questi metaboliti, il butirrato ha fortemente promosso la produzione di IFN-gamma da parte dei linfociti T CD8 +. Ciò suggerisce che il butirrato potrebbe mediare l’effetto antitumorale del microbiota intestinale.

Effetto antitumorale del butirrato

Il butirrato ha potenziato l’attività dei linfociti T CD8 + coltivati in laboratorio e ha migliorato l’effetto antitumorale dell’oxaliplatino nei topi, aumentando l’accumulo dei linfociti T CD8 + nel tumore e la produzione di IFN-gamma.

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che il butirrato influenza i linfociti T CD8 + attraverso l’attivazione di una proteina chiamata ID2, che regola l’espressione di diversi geni.

I linfociti T CD8 + privi di ID2 hanno mostrato una ridotta espressione dei recettori proteici per una molecola immunitaria chiamata IL-12.

«Questo risultato suggerisce che il butirrato e l’ID2 potrebbero influenzare i linfociti T CD8 + attraverso un pathway dipendente da IL-12», affermano gli autori.

La somministrazione di butirrato ai topi trattati con antibiotici ha migliorato l’efficacia antitumorale dell’oxaliplatino, aumentando la risposta immunitaria degli animali.

Il team di ricercatori ha anche scoperto che i pazienti oncologici che hanno risposto all’oxaliplatino presentano livelli più alti di butirrato nel sangue rispetto ai non-responder.

«I nostri dati indicano che il butirrato può promuovere l’immunità antitumorale e l’efficacia dell’oxaliplatino nell’uomo», concludono i ricercatori.