Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) hanno rivoluzionato la terapia dei tumori e vengono sempre più utilizzati per il trattamento di numerosi tipi di cancro. 

Tuttavia, il tasso di risposta relativamente basso a questi agenti limita il numero di pazienti in grado di ottenere un controllo efficace del tumore. 

Tra i molti fattori che possono influenzare l’efficacia antitumorale degli ICI, sembra sia coinvolto l’asse ormone sessuale-microbioma intestinale. Uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista mSystems, ha evidenziato come la modulazione del microbiota intestinale può rappresentare un nuovo modo per regolare i livelli degli ormoni sessuali dell’ospite e massimizzare l’efficacia antitumorale dell’anticorpo anti-PD-L1.

Ormoni sessuale e microbioma intestinale

I cambiamenti nei livelli degli ormoni sessuali possono alterare la composizione del microbiota intestinale, così come il trasferimento di alcuni batteri specifici può indurre cambiamenti nei livelli degli ormoni sessuali dell’ospite. 

Pertanto, la modulazione del microbiota intestinale può rappresentare un nuovo metodo per regolare i livelli degli ormoni sessuali dell’ospite. Il microbiota intestinale commensale può influenzare i livelli degli ormoni sessuali dell’ospite in vari modi. 

Sia gli ormoni sessuali sia i loro metaboliti idrossilati possono essere ulteriormente modificati tramite coniugazione con solfato o glucuronide, principalmente nel fegato, ed escreti nelle urine o attraverso la bile nell’intestino. I metaboliti coniugati nell’intestino possono quindi essere riassorbiti attraverso la circolazione enteroepatica dopo essere stati deconiugati dalle solfatasi microbiche intestinali o dalla β-glucuronidasi. Inoltre, il microbiota intestinale può anche esprimere alcuni enzimi che possono metabolizzare direttamente gli ormoni steroidei. Pertanto, l’intestino funge da fonte di ormoni sessuali. 

Ruolo di Akkermansia muciniphila 

Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) sembra avere un ruolo come potenziale potenziatore immunitario, soprattutto nell’immunoterapia contro il cancro. Sia gli acidi grassi a catena corta (SCFA) che l’inosina, i metaboliti vitali di A. muciniphila, si sono dimostrati utili per l’immunoterapia tumorale. 

Un possibile meccanismo cruciale per la funzione di regolazione immunitaria di A. muciniphila è la partecipazione al mantenimento dello strato di muco intestinale. 

È stato riportato che gli SCFA sono in grado di indurre la produzione di mucina nelle cellule caliciformi. Inoltre, una bassa concentrazione di acido butirrico, uno degli SCFA, potrebbe stimolare direttamente la secrezione di progesterone nelle cellule della granulosa. 

La colistina influenza Akkermansia muciniphila 

La somministrazione orale di colistina, un antibiotico a spettro ristretto contro i batteri Gram-negativi, può ridurre significativamente i livelli di testosterone nei topi maschi e quindi aumentare l’efficacia antitumorale dell’anticorpo anti-PD-L1. 

Analizzando l’impatto della colistina sull’infiltrazione delle cellule immunitarie nei testicoli e su composizione e metabolismo del microbiota intestinale nei topi maschi si è visto che la colistina può ridurre in modo relativamente selettivo l’abbondanza di Akkermansia e alterare il metabolismo delle purine in modo tale da diminuire i livelli di inosina. Inoltre, lo spessore dello strato di muco del colon diminuisce nel gruppo di trattamento con colistina mentre la permeabilità intestinale aumenta, come indicato dai livelli sierici di lipopolisaccaridi (LPS). 

Di conseguenza, la colistina sottoregola l’espressione di PD-L1 nel testicolo e promuove l’attivazione delle cellule T CD4⁺ GZMB⁺. Inoltre, l’integrazione orale con inosina ripristina lo spessore dello strato di muco nel colon e riduce i livelli sierici di LPS, portando al recupero dell’espressione di PD-L1 e della secrezione di testosterone nel testicolo. Questi risultati forniscono prove preliminari che alcuni batteri intestinali specifici influenzano la biosintesi degli ormoni sessuali nel testicolo.

È da notare che anche l’abbondanza di Proteus, Streptococcus e Bilophila è significativamente ridotta dalla colistina. 

Il metabolita intestinale inosina

L’inosina, un metabolita che viene rilasciato da alcuni batteri intestinali come Bifidobacterium pseudolongum e Akkermansia muciniphila, rappresenta un’importante fonte di purine esogene, ed è cruciale per il mantenimento dell’integrità della barriera mucosa. 

La disfunzione della barriera intestinale può aumentare la traslocazione dell’LPS nella circolazione sistemica portando ad elevati livelli di LPS circolanti. Considerando che una singola iniezione di una bassa dose di LPS è sufficiente per diminuire la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig, la disfunzione della barriera intestinale indotta da difetti nel metabolismo dell’inosina del microbiota intestinale può compromettere la produzione di testosterone aumentando i livelli circolanti di LPS. 

I difetti nella barriera di muco intestinale possono anche aumentare i livelli sierici di LPS. Inoltre, l’LPS potrebbe indurre direttamente la piroptosi delle cellule di Leydig e diminuire la produzione di testosterone. Ciò significa che il moderato aumento dei livelli di LPS può avere un effetto sul microambiente immunitario testicolare senza indurre una grave infiammazione. 

Conclusioni

La colistina, in quanto antibiotico a spettro ristretto, può ridurre in modo relativamente selettivo l’abbondanza di Akkermansia. 

Di conseguenza, il trattamento con colistina riduce i livelli sierici di testosterone nei topi maschi inibendo la produzione di inosina, interrompendo il microambiente immunosoppressivo nel testicolo. 

L’integrazione con inosina può ripristinare la secrezione di testosterone, probabilmente favorendo il ripristino della barriera del muco intestinale e dei livelli sierici di LPS. 

Tutti questi risultati rivelano un nuovo percorso per la regolazione dei livelli di ormoni sessuali dell’ospite da parte del microbiota intestinale.