Le mucose orali e gastrointestinali rappresentano i principali bersagli dell’effetto tossico di chemio e/o radioterapia, comprese quelle somministrate durante i regimi di condizionamento prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation). Ma quale impatto hanno questi trattamenti sul microbiota del cavo orale e su quello intestinale?

Lo squilibrio del microbioma orale che ne deriva può indurre complicazioni, come la mucosite e la malattia cutanea acuta del trapianto contro l’ospite (aGvHD). Identificare la firma batterica associata allo sviluppo della mucosite orale e alla sua gravità potrebbe aprire le porte a trattamenti più personalizzati ed efficaci ed evitare o ridurre la gravità delle complicanze dell’HSCT.

Nuove evidenze arrivano dal lavoro di un gruppo italiano, pubblicato su Scientific Report

Sensibilità al trattamento medico del microbiota orale

Tra gli effetti che si riscontrano in pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, sia per il trattamento di malattie maligne, sia durante i regimi di condizionamento (CR) prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation), la mucosite orale (OM) è una delle complicanze cliniche più frequenti e che può evolvere in forme anche molto gravi.

L’OM è una patologia multifattoriale che induce infiammazione della mucosa orale con progressivo sfaldamento dell’epitelio, comparsa di ulcerazioni associate a dolore intenso che compromette anche l’assunzione orale di cibo, sanguinamento e aumento del rischio di contrarre infezioni secondarie locali e, a volte, anche sistemiche, con conseguente peggioramento della qualità della vita del paziente, ricoveri ospedalieri prolungati e costi di trattamento elevati. 

Nei pazienti trapiantati l’insorgenza di infezioni a partire dal cavo orale è poi facilitata dalla fase di neutropenia post-trapianto, e l’aumento del rischio è correlato alla terapia immunosoppressiva somministrata per prevenire e curare la Graft versus Host Disease, (GvHD), che rappresenta di per sé la maggior causa di immunodepressione. 

Peraltro, la relazione tra tossicità acuta dei regimi di condizionamento e insorgenza di GvHD è nota, e chi ha ricevuto un i regime mieloablativo (MAC, myeloablative conditioning regimen), ha un tasso più elevato di rischio di sviluppare tossicità acuta e in forma più severa rispetto a coloro che hanno ricevuto un regime a intensità ridotta (RIC, reduced intensity conditioning). 

Inoltre, è anche noto che la GvHD gastrointestinale induce la perdita della diversità della flora intestinale e alterazione del microbiota.

Sulla base di questi assunti, un gruppo di ricercatori italiani ha voluto quindi indagare i cambiamenti del microbioma orale e intestinale in pazienti pediatrici sottoposti a HSCT allogenico e diversi regimi di condizionamento, eseguendo anche una analisi dettagliata del microbioma dopo HSCT, raramente riportata in letteratura.

Variazioni del microbioma associate a mucosite 

In questo studio prospettico sono stati analizzati longitudinalmente i microbiomi orali e intestinali di 17 pazienti pediatrici (età mediana 6,0 anni, intervallo 0,7–24,7 anni) che hanno ricevuto HSCT allogenico per malattie maligne (n=8) e non maligne (n=9) tra il 2019 e il 2022. 

I ricercatori hanno descritto le caratteristiche microbiologiche del microbioma nelle diverse fasi del trapianto e nei pazienti che hanno sviluppato mucosite orale/gastrointestinale (GI) e GvHD acuta.

I risultati hanno evidenziato quanto segue: 

•  il microbiota della mucosa orale ha subito cambiamenti dopo l’HSCT; l’aumento dell’abbondanza relativa di Fusobatteri e Prevotella indica che tali specie batteriche sono associate alla mucosite e potrebbero essere il bersaglio di futuri approcci terapeutici, mentre discendenti dello Streptococcus hanno mostrato una correlazione negativa; 
• il microbioma fecale nei pazienti con GvHD acuta (aGvHD) ha rivelato un aumento di diverse classi di Proteobacteria (Alfaproteobacteria e Deltaproteobacteria) e una correlazione negativa con la classe dei Gammaproteobacteria.

Più nel dettaglio:

• l’analisi compositiva dei phyla batterici orali ha dimostrato una forte espansione di Fusobatteri nei pazienti con mucosite orale (OM). In effetti, campioni di pazienti affetti da una forma grave (grado ≥ 3) presentavano un’abbondanza del genere Fusobacterium del 18%, mentre nei pazienti che non avevano mai sviluppato OM l’abbondanza era solo del 2%. 
• Tutti e tre gli indici di profilazione della diversità alfa (Chao1, Shannon e Simpson) hanno suggerito la suscettibilità dei microbiomi, sia orali sia fecali, alla chemio e/o alla radioterapia somministrate durante la CR. Infatti, gli indici utilizzati avevano il valore più basso all’attecchimento e hanno raggiunto il punteggio più alto 100 giorni dopo il trapianto. 
• I dati ottenuti nello studio dimostrano nel microbioma orale una diminuzione della ricchezza e dell’uniformità dei taxa associate alla CR, mentre per il microbioma fecale i campioni hanno mostrato solo una diminuzione statisticamente rilevante della ricchezza (Chao-1). 

L’analisi longitudinale dei microbiomi orale e fecale ha mostrato una presenza di taxa mutuamente esclusivi in uno dei due ambienti studiati, con poche eccezioni. 

• Nei pazienti affetti da OM, il microbioma orale ha mostrato una maggiore abbondanza di diverse specie di Fusobacterium, Mycoplasma, Capnocytophaga e Prevotella e una deplezione dei taxa Streptococcus, Granulicatella e Rothia. Ciò è in linea con i risultati di rapporti precedenti.
• Il microbioma intestinale ha mostrato un arricchimento di Eggerthella lenta e una deplezione di Streptococcus, Rothia, Actinomyces, Granulicatella spp. e Veillonella in soggetti che presentano mucosite (grado ≥ 2). Dati che concordano in linea di massima con i rapporti precedenti.
• Inoltre, i dati sull’abbondanza differenziale e l’analisi della rete SparCC hanno mostrato associazione tra il genere Atopobium, e la sua specie Atopobium parvulum, con mucosite di grado ≤ 2. La specie Atopobium parvulum è stata segnalata da altri lavori come positivamente associati all’incidenza della mucosite.
• I risultati su Kingella contraddicono invece, almeno in parte, quelli di altri autori che hanno suggerito che tale genere sia associato alla mucosite. Nello studio italiano, Kingella era principalmente presente in campioni di pazienti che non avevano manifestato mucosite orale. Ciò suggerisce che siano necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno il ruolo di tale coccobacillo nella salute e nelle malattie orali.
• I dati ottenuti hanno mostrato che gli alfaproteobatteri (Gemminger) e i deltaproteobatteri (Bilophila) erano positivamente associati a aGvHD. Il ruolo di Escherichia, un membro dei gammaproteobacteria, nel sostegno cutaneo aGvHD è piuttosto contraddittorio poiché i dati ottenuti in questo studio hanno trovato principalmente una correlazione negativa con aGvHD cutaneo, al contrario di quanto già riportato da altri gruppi. Tale discrepanza potrebbe essere spiegata dall’effetto di alcuni metaboliti secreti da E. coli, come l’indolo e i suoi derivati, noti per mitigare GvHD.
• Inoltre, i discendenti di Prevotella e Bacteroides erano associati negativamente con aGvHD, come suggerito da un precedente rapporto. Tuttavia, in un modello animale, altri hanno trovato una correlazione positiva tra Prevotella ssp. e aGvHD. 
• Infine, il comportamento dei Clostridiales era opposto a quello che era stato presentato in precedenti lavori, ad eccezione del genere Anaerostipes, che nei dati della ricerca italiana ha mostrato una correlazione negativa con aGvHD cutanea.

Importanza del monitoraggio del microbioma orale 

«La nostra ricerca» commentano gli autori «così come studi condotti in precedenza, indica che lo squilibrio microbico causato dai regimi di condizionamento può indurre, durante il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), complicazioni come la mucosite e la malattia cutanea acuta del trapianto contro l’ospite (aGvHD)». 

Per prevenire queste condizioni sono stati, nel tempo, utilizzati diversi approcci, compreso l’uso di probiotici, pre/postbiotici, sostanze nutrizionalmente attive e varie specie di batteri lattici, che si sono rivelati promettenti nel ridurre l’incidenza di mucosite orale indotta da CR. Inoltre, diverse ricerche hanno messo in evidenza il ruolo della disbiosi durante il precondizionamento, ed hanno anche identificato taxa batterici associati allo sviluppo della mucosite e alla sua gravità.

Lo studio ha quindi evidenziato l’importanza del monitoraggio del microbioma, soprattutto nella cavità orale, nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche per prevenire complicazioni e garantire risultati positivi. Identificare i profili di firma batterica potrebbero portare a evitare o ridurre la gravità delle complicanze del HSCT.