• La sindrome di Lynch
• Microbiota intestinale e tumore al colon
• La presenza di adenomi altera il microbiota
• Colectomia: quali effetti sul microbioma?
• Conclusioni

Stato dell’arte
Nonostante sia nota l’associazione tra tumore al colon-retto e microbiota intestinale, rimane da chiarire quali siano le alterazioni del microbiota in grado di favorire lo sviluppo di questa neoplasia.

Cosa aggiunge questo studio
In questo studio sono stati analizzati campioni fecali e biopsie intestinali di pazienti con sindrome di Lynch, considerando anche possibili fattori confondenti (interventi chirurgici, farmaci ecc.) al fine di evidenziare un’eventuale relazione con lo sviluppo di lesioni preneoplastiche (adenomi) al baseline e dopo 1 e 2 anni di follow-up.

Conclusioni
Seppur utile, monitorare i cambiamenti del microbiota in maniera prospettica potrebbe non essere sufficiente per determinare la prognosi di questi pazienti.

Mentre l’intervento di colectomia e le sue caratteristiche sono risultate fortemente associate alla struttura globale del microbiota, differenze batteriche tempo-dipendenti sembrerebbero dare poche informazioni sul decorso del tumore al colon-retto.

Inoltre, è stata rilevata un’associazione debole tra la struttura del microbiota e i farmaci assunti, specifiche mutazioni geniche implicate nella neoplasia e le caratteristiche demografiche dei pazienti.

È quanto si può concludere dallo studio di Yan Yan e colleghi della Chan School of Public Health di Boston (Stati Uniti), di recente pubblicazione su Cell Host & Microbe.

La sindrome di Lynch

La più comune forma di cancro al colon-retto ereditaria è la sindrome di Lynch (SL). Il suo sviluppo sembrerebbe legato, oltre alla predisposizione genetica, a vari fattori ambientali tra i quali il microbiota intestinale. L’esatto ruolo della componente batterica in questa relazione rimane tuttavia da approfondire.

Per capire se i cambiamenti batterici sono una causa o una conseguenza della sindrome di Lynch, un gruppo di ricercatori ha confrontato l’anamnesi e il profilo genetico e batterico di 100 pazienti mediante la raccolta di biopsie intestinali (colon, n=187) e campioni fecali (n=87) al baseline e a distanza di uno e due anni. Di seguito i principali risultati ottenuti da analisi genetiche, metagenomiche e metatrascrittomiche.

Essere stati sottoposti a colectomia (intervento chirurgico per la rimozione di parte o della totalità del colon) e la presenza di una neoplasia o di adenomi non risultano essere i principali fattori in grado di determinare la struttura del microbiota nei pazienti con sindrome di Lynch.

Microbiota intestinale e tumore al colon

L’inter-variabilità, a carico soprattutto di Bacteroidetes e Firmicutes, sembrerebbe essere di contro la principale fonte di alterazione tra i diversi profili batterici. In particolare:

  • a livello di genere, Bacteroides, Faecalibacterium e Ruminococcus sono sia quelli più espressi sia quelli maggiormente variabili nella mucosa del colon
  • considerando le specie, Eubacterium rectale, Bacteroides uniformis e Faecalibacterium prausnitzii hanno dimostrato una prevalenza maggiore del 90%
  • 399 sono i pathways metabolici identificati e attribuibili a 17 microorganismi (122 formanti il core metrascrittomico, 208 quello metagenomico).

La presenza di adenomi altera il microbiota

Seppur con effetti modesti, la presenza di adenomi legati alla sindrome di Lynch ha mostrato di influenzare la componente batterica. I ricercatori hanno quindi cercato un’eventuale correlazione tra i fenotipi clinici della malattia e il profilo microbico analizzando i campioni dal punto di vista tassonomico e funzionale:

  • 71 generi (di 292) e 7 cladi (su 7 totali) sono risultati significativamente associati alla sindrome di Lynch nei campioni di biopsia, 55 specie su 131 in quelli fecali
  • a livello fecale, durante lo sviluppo o in presenza di adenomi, Clostridiaceae ha registrato una notevole diminuzione accompagnata di contro da un lieve arricchimento di Lachnospiraceae e Ruminococcaceae. Un aumento rilevante è stato invece registrato da Methanobrevibacter e Desulfovibrio, quest’ultimo anche nei campioni di biopsia.

Inoltre, nonostante l’intervento di colectomia di per sé non abbia grande influenza a livello batterico, il profilo tassonomico e funzionale dei 39 pazienti chirurgici è risultato alterato in relazione alla sezione di colon rimossa (destra, sinistra, subtotale).

Analizzando le biopsie è emerso infatti che:

  • l’abbondanza di Clostridium è aumentata nei pazienti con colectomia subtotale, quella di Prevotella e altri membri di Clostridiales (Lachnospira, Ruminococcus, Megasphaera) in soggetti con resezione della porzione sinistra
  • una più marcata diminuzione di Clostridiales è stata registrata in pazienti con mutazione dei geni MLH1 e MSH2, Coprobacillus in caso di mutazione solo di MSH2. Di contro, pazienti con mutazione di MLH1 hanno mostrato una maggiore abbondanza di Blautia e Oscillospira
  • 17 dei 292 generi identificati (6%) hanno mostrato una generale riduzione nel gruppo con colectomia sinistra, il 2,4% (7/292) è risultato aumentato in pazienti con colectomia destra rispetto alla controparte
  • Fusobacterium e Ruminococcus caratterizzano i pazienti con colectomia destra.

Passando poi ai campioni fecali:

  • il 4% (12/292) delle specie (soprattutto batteri producenti butirrato quali Subdoligranulum, Barnesiella intestinihominis e Alistipes shahii spp.) è risultato ridotto nei soggetti con colectomia sinistra rispetto al sottogruppo con chirurgia destra
  • Clostridium bartlettii e Alistipes sp AP11 sono risultati aumentati nei portatori di mutazione per PMS
  • nessuna alterazione è risultata significativamente correlata all’assunzione di determinati farmaci.

Colectomia: quali effetti sul microbioma?

La tipologia di colectomia ha inoltre dimostrato di influenzare le caratteristiche funzionali a livello metagenomico e, ancora di più, l’attività metatrascrittomica. 141 di 1278 pathways trascrittomici sono infatti risultati unicamente associati a pazienti con colectomia destra/subtotale, 133 a quelli con chirurgia sinistra.

Approfondendo gli effetti funzionali della colectomia è stata inoltre osservata una marcata compromissione in termini di diversità. L’abbondanza relativa della maggior parte (141 di 165) delle famiglie batteriche che influenzano le caratteristiche trascrittomiche è infatti risultata ridotta dopo l’intervento. R. intestinalis e R. hominis, produttori della proteina immunomodulante flagellin protein fliC (K02406), sono risultati notevolmente più presenti nei pazienti non chirurgici.

Ricercando altre possibili correlazioni tra progressione della patologia e caratteristiche del microbiota è stato infine osservato come il 4% dei generi (la maggior parte appartenenti a Firmicutes) identificati nelle biopsie sono ridotti in pazienti con adenoma al baseline.

Riduzione del 9% invece a livello fecale, in particolare per quanto riguarda i generi appartenenti a Clostridiales e Bacteroidales. Tra i pathways maggiormente interessati troviamo quelli legati allo stress ossidativo. Tali caratteristiche si sono tuttavia dimostrate altamente variabili tra gli individui e perciò poco predittive di un trend prognostico generale.

Conclusioni

Sindrome di Lynch, interventi correlati e microbiota sembrerebbero quindi interconnessi. La complessità delle relazioni richiede tuttavia ulteriori approfondimenti al fine di delinearne meglio le caratteristiche e ottenere informazioni utili nella messa a punto di un piano terapeutico e di prevenzione.