Un gruppo di ricercatori ha scoperto che il metabolita microbico indolo-3-acido acetico (3-IAA) risulta presente in alte concentrazioni nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) che rispondono al trattamento, i cosiddetti responder. 

Il metabolita, in combinazione con la chemioterapia, è infatti in grado di uccidere le cellule tumorali. 

I risultati, pubblicati su Nature, suggeriscono quindi che la somministrazione di 3-IAA potrebbe favorire il trattamento dell’adenocarcinoma duttale pancreatico, evidenziando il potenziale degli interventi nutrizionali durante il trattamento di pazienti con questo tumore aggressivo. 

Adenocarcinoma duttale pancreatico e trattamento chemioterapico

La chemioterapia è il trattamento classico per il PDAC, la forma più comune di tumore al pancreas che secondo alcune stime potrebbe diventare il secondo tumore con il più alto tasso di mortalità entro il 2040. 

Tuttavia, meno della metà dei pazienti risponde a questa terapia. Nelle persone con melanoma, è stato osservato che il microbiota intestinale influenza la risposta all’immunoterapia. 

Non è stato invece ancora dimostrato se i microbi intestinali possano influenzare l’efficacia dei trattamenti per contrastare il PDAC. 

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori guidati da Nicola Gagliani e Joseph Tintelnot della University Medical Center Hamburg-Eppendorf hanno valutato 30 pazienti con PDAC, alcuni dei quali non hanno risposto al trattamento. 

Aumentare l’efficacia del trattamento 

I ricercatori hanno scoperto che il 3-IAA è arricchito nei pazienti con PDAC che hanno risposto al trattamento. 

Dei 15 batteri produttori di 3-IAA che il team ha analizzato, Bacteroides fragilis e Bacteroides thetaiotaomicron sono risultati aumentati nei responder. 

Entrambe le specie batteriche sono risultate anche in grado di produrre 3-IAA in vitro. Inoltre, il trasferimento dei batteri intestinali dai responder a un modello murino di PDAC tramite trapianto fecale ha aumentato l’efficacia della chemioterapia. Risultati simili sono stati ottenuti somministrando ai topi supplementi a base di 3-IAA. 

Poiché le specie batteriche presenti nell’intestino possono sintetizzare 3-IAA a partire dal triptofano, il team ha testato se una dieta ricca di questo aminoacido potesse avere anche un effetto antitumorale. 

Dai dati ottenuti è emerso che questa dieta, in combinazione con la chemioterapia, ha aumentato l’efficacia del trattamento. Altri metaboliti derivati dal triptofano non hanno invece suscitato lo stesso effetto. 

Indolo-3-acido acetico “uccide” il tumore?

La profilazione delle cellule immunitarie ha rivelato che il 3-IAA è correlato ai neutrofili. Queste cellule sono note per essere coinvolte nella proliferazione tumorale. 

I ricercatori hanno scoperto che il 3-IAA induce il rilascio di specie reattive dell’ossigeno (ROS) da parte dei neutrofili attraverso una reazione mediata dall’enzima mieloperossidasi. 

I ROS sono prodotti tossici che inibiscono l’autofagia, il processo di degradazione e riutilizzo di parti cellulari vecchie e danneggiate. 

I ricercatori hanno osservato che la riduzione dell’autofagia nelle cellule tumorali ne ha bloccato la proliferazione. Inoltre, è stata individuata una correlazione tra i livelli di 3-IAA e l’efficacia della terapia in due gruppi di pazienti con PDAC. 

Conclusioni

«I nostri risultati hanno il potenziale per modificare il trattamento del PDAC e di altri tipi di cancro come quello del colon-retto. In futuro saranno necessari studi che valutino gli effetti dei metaboliti derivati dal microbiota sull’asse ROS-autofagia in risposta ai trattamenti chemioterapici» concludono i ricercatori.