Sindrome PANS/PANDAS: studio italiano individua le alterazioni del microbiota intestinale

16 Aprile 2018

Ospedale Bambino Gesù, Policlinico Gemelli e Università La Sapienza

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Bambini con la sindrome PANS/PANDAS presentano un microbiota intestinale alterato rispetto ai controlli sani oltre che una differente espressione di particolari metaboliti coinvolti nella risposta infiammatoria, anticorpale e associati alle funzionalità cerebrali.

È quanto hanno dimostrato i ricercatori dell’Ospedale Bambino Gesù, del Policlinico Gemelli e dell’Università La Sapienza coordinati da Lorenza Putignani e Antonio Gasbarrini.

Lo studio, pubblicato i giorni scorsi su Frontiers in Microbiology, rivista del gruppo Nature, ha avuto lo scopo di analizzare la correlazione tra microbiota intestinale e la presenza della “sindrome neuropsichiatrica infantile a insorgenza acuta” (PANS) associata al “disturbo neuropsichiatrico autoimmune pediatrico da infezione da streptococcica” (PANDAS) in 30 bambini di età media pari a 10 anni, confrontandoli con controlli sani comparabili.

PANS e PANDAS sono di fatto condizioni cliniche caratterizzate da un’alterazione delle funzionalità neuronali che si esprime con lo sviluppo di comportamenti ossessivo-compulsivi, tic o restrizioni alimentari.

Sempre più studi di letteratura evidenziano come anche molte patologie cerebrali siano correlabili a disbiosi intestinale grazie alla via di comunicazione bidirezionale intestino-cervello. Sulla base di ciò è ragionevole supporre un coinvolgimento del microbiota anche in sindromi pediatriche quali PANS e PANDAS.

Per confermare questa ipotesi, i ricercatori italiani hanno collezionato campioni fecali dai soggetti inclusi nello studio analizzandoli principalmente con tecniche di estrazione di DNA e metagenomica. Per ottenere il profilo batterico sono stati poi classificati in base agli OTUs e determinato il grado di alpha e beta diversity.

Sindrome PANS/PANDAS e biodiversità dei batteri intestinali

I bambini con PANS/PANDAS presentano complessivamente un minor livello di alpha diversity, quindi di biodiversità, se confrontati con i soggetti sani, differenza statisticamente significativa in base al test Wilcoxon e il Chao1 Index, mentre non raggiunge la significatività con l’indice di Shannon.

Differenze notevoli sono state riscontrare anche rispetto a beta diversity seppur riguardanti solo bambini rispettivamente di 4-6 e 7-8 anni. Per evitare un bias d’età, anche in relazione ai dati di biodiversità, le analisi sono state ripetute suddividendo i soggetti inclusi in due gruppi, 4-8 anni (y-PAN) e sopra i 9 (o-PAN), mantenuti poi anche per le indagini successive. I risultati relativi all’alpha diversity sono tuttavia stati confermati e il gruppo “più giovane”, ovvero y-PAN, ha ottenuto valori inferiori.

Dall’analisi del profilo batterico sono inoltre emerse sostanziali differenze tra i due gruppi. A livello di phylum infatti i soggetti y-PAN hanno presentato una prevalenza di Bacteroidetes ma scarsa o nulla rappresentanza di Firmicutes se confrontati con i controlli di pari età. È importante ricordare come Bacteroidetes siano attivamente coinvolti nell’iper-attivazione della risposta immunitaria con conseguente danno alla barriera intestinale oltre che in vari disordini metabolici.

Scendendo più nel dettaglio, a livello di familia, sempre nel gruppo y-PAN sono emersi alti livelli di Bacteroidaceae, Rikenellaceae e Odoribacteriaceae. Di contro, Turicibacteraceae, Tissierellaceae, Gemellaceae, Carnobacteriaceae e Erysipelotrichaceae del phylum Firmicutes si sono dimostrate assenti come del resto Bifidobacteriaceae. Basandosi poi sulla distribuzione OTUs è stato visto come il phylum Bacteroidetes possa esser considerato un valido biomarcatore nel gruppo 4-8 anni, includendo Bacteroidaceae, Rikenellaceae e Odoribacteriaceae come famiglie e Odoribacter, Bacteroides e Oscillospira come generi.

Dall’altra parte, il microbioma dei bambini sani è risultato caratterizzato da numerosi marcatori appartenenti a Firmicutes, ancora una volta assenti nel gruppo di bambini con sindrome PANS/PANDAS.

Differenti pattern metabolici nella sindrome PANS/PANDAS

La peculiare composizione del microbiota intestinale dei soggetti y-PAN è stato inoltre associata con dati di specifiche vie metaboliche ottenuti attraverso la tecnica KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes).

Dall’analisi è dunque emerso come bambini nel gruppo y-PAN abbiano marcata espressione delle vie correlate a glicani, acidi grassi e al metabolismo delle vitamine mentre, al contrario dei soggetti sani, di come siano poco attive quelle relative alla modulazione della risposta immunitaria e delle funzionalità neurologiche. Tra queste, particolarmente carente si è dimostrata essere la via metabolica della tirosina, precursore del neurotrasmettitore dopamina.

Bassi livelli di dopamina, come dimostrato da numerosi studi, sono infatti coinvolti in diverse patologie comportamentali determinando principalmente un calo del tono dell’umore, caratteristica espressa anche da bambini con PANS/PANDAS.

Oltre a tirosina, anche D-alanina, agonista di NMDA, è risultata limitata nei pazienti y-PAN, analogamente a soggetti schizofrenici o con encefalite, nonostante il meccanismo secondo cui l’infezione da streptococco vada a incidere sulla sua espressione non è ancora del tutto chiaro.

Passando poi al gruppo dai 9 anni in su, gli o-PAN, non è stato possibile determinare con precisione biomarcatori caratteristici di patologia data la non uniformità di distribuzione batterica all’interno del gruppo. Nonostante infatti Peptostreptococcaceae e Erysipelotrichaceae si siano dimostrati prevalenti, la biodiversità si mantiene elevata.

Infine, attraverso l’indice di correlazione di Pearson è stata indagata, attraverso il test ASLOT (Anti-streptolysin O Titer), il legame tra gli OTUs riscontrati in presenza di PANS/PANDAS e antistreptolisina. Alti livelli sierici di questa proteina emolitica infatti stanno a indicare un’infezione da streptococco in corso. Correlazione negativa è emersa con Dehalobacterium, Corynebacterium, Gemella e Lactobacillus mentre associazione positiva è stata dimostrata con Odoribacter.

Antonio Gasbarrini: «Il prossimo passo è individuare la cura»

«Si tratta di uno studio rivoluzionario e primo nel suo genere, sia per disegno di studio applicato che per categoria di soggetti inclusi» afferma Antonio Gasbarrini, uno dei coordinatori dello studio nonché gastroenterologo al Policlinico Gemelli di Roma. «Per la prima volta si è andata a valutare la composizione e l’attività del microbioma intestinale in questa tipologia di pazienti pediatrici dopo infezione da streptococco, molto comune in quella fascia d’età. Questo è di fatto uno studio descrittivo e un passaggio interessante sarebbe quello di andare a modulare il microbioma di questi piccoli pazienti riuscendo, magari, a curare la patologia dalla gestione molto complessa, anche per i familiari. Continuare la ricerca in questo campo è perciò fondamentale. In un prossimo futuro puntiamo a individuare un gruppo adatto di bambini affetti da PANS/PANAS, auspicabilmente quindi intorno ai tre anni di età in modo da evitare la possibile deviazione del microbioma da parte di terapie antibiotiche o restrizioni alimentari, per modularne la componente batterica anche attraverso la dieta e probiotici specifici, ad oggi non ancora disponibili. Altro punto nella nostra agenda è il trapianto di microbioma fecale da soggetti sani e uno studio analogo sarà condotto con bambini autistici in quando dimostrano sintomi e finestra di comparsa comparabili con i pazienti affetti da PANS/PANAS».

Silvia Radrezza

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