Stato dell’arte
La prima colonizzazione microbica del neonato può determinare futuri disturbi o patologie. Come questo avvenga rimane però ancora poco chiaro.

Cosa aggiunge questa ricerca
In questo studio è stato testato se e come il supplemento di butirrato o glutammina durante la gravidanza influenzi la suscettibilità all’ostruzione delle vie biliari, una colangiopatia grave, nei neonati.

Conclusioni
Il butirrato ha impattato sul microbiota intestinale e sul profilo metabolico del neonato oltre che sul fenotipo biliare. La glutammina promuove la sopravvivenza delle cellule epiteliali nei dotti biliari.

Il supplemento di butirrato e glutammina alle madri in gestazione potrebbe ridurre nei neonati il rischio di atresia biliare, ossia l’ostruzione delle vie biliari, attraverso la modulazione del microbiota intestinale e una maggiore resistenza dei dotti biliari. 

È quanto conclude lo studio di Jai Junbae Jee e colleghi del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (USA) pubblicato su Nature Communications.

Patologie post e neonatali

Lo sviluppo di malattie in età post/neonatale è largamente riconducibile alla madre per via genetica o attraverso altri fattori, microbiota incluso. 

Come questo ultimo influenzi la salute della prole è tuttavia ancora poco chiaro. Nel caso di atresia biliare (AB) ad esempio, è stato visto come un trattamento antibiotico in vivo abbia arricchito l’espressione di ceppi producenti butirrato nei nuovi nati, rendendoli più resistenti a tale patologia, comune anche nell’uomo. 

Al fine di approfondire queste dinamiche, i ricercatori hanno somministrato butirrato o glutammina a modelli murini in gestazione, monitorando gli effetti sulla prole infettata con rotavirus per indurre la patologia vs madri controllo senza supplementi o prole senza infezione.  Di seguito i passaggi e risultati principali.

Lo studio su modelli murini

Partendo dalla valutazione degli effetti correlati al butirrato in vivo, se ne è vista una buona protezione dal danno ai dotti biliari nella prole predisposta alla patologia. Infatti:

• mentre la mortalità della prole nel gruppo controllo si è attestata attorno al 80% entro 14 giorni con il restante 20% in diversi livelli di gravità, in caso di supplemento di butirrato il 40% è stato classificato come “malato”, ma in migliori condizioni, il 60% come “resistente”
• nel gruppo resistente i livelli di bilirubina sierica (marcatore di colestasi) e alanina aminotransferasi (marcatore di danno epatico) sono risultati significativamente inferiori rispetto alla controparte sintomatica o ai controlli
• minore anche l’infiammazione e il danno tissutale, indipendentemente dalla carica virale di infezione nella prole “resistente”. Tali risultati non sono stati invece registrati in caso di supplemento con acido propionico, somministrato come controllo positivo, suggerendo una specificità d’azione per il butirrato
• testando le capacità immunomodulatorie del butirrato, potenzialmente implicate nel suo effetto protettivo, si è tuttavia visto solo un modesto effetto, suggerendo il coinvolgimento di qualche altro fattore microbioma-dipendente
• confrontando le caratteristiche batteriche della prole con quella delle madri, il gruppo resistente ha mostrato analogie con le rispettive madri, non così accentuate invece con il gruppo malato o controlli
• una predominanza di Firmicutes e Bacteroidetes, contrapposta a un decremento di Proteobacteria sono stati osservati sia nelle madri sia nella prole resistente, 1.315 OTUs sono invece risultati solo nelle madri

Il ruolo del microbiota intestinale nell’atresia biliare

Ma da cosa dipende un efficace contrasto allo sviluppo di atresia? Sembrerebbe dalla capacità dei metaboliti fecali di sopprimere l’attivazione immunitaria. In particolare:

• 37 metaboliti hanno mostrato una significativa variabilità tra la prole con madri con o senza butirrato
• di questi, ipoxantine e glutammato hanno mostrato il maggiore incremento nel gruppo con butirrato accompagnato, nella prole resistente, da un arricchimento dei pathways di conversione glutammato-glutammina, ipoxantine-inosina 
• aumentata l’espressione anche dei ceppi producenti butirrato quali Firmicutes (Firmicutes, Clostridia, Clostridiales e Ruminococcaceae) e Bacteroidetes (Bacteroidetes, Bacteroidia, Bacteroidales, Bacteroidaceae, Bacteroides)

Per testare in un contesto clinico il reale contributo del microbiota nello sviluppo di AB sono state indagate dal punto di vista metagenomico feci di 102 neonati con la patologia e 28 controlli sani dimostrando come:

• non ci sia differenza in termini di numero di specie o diversità
• alterazioni tuttavia nell’abbondanza relativa con un arricchimento di Proteobacteria, Bacilli (Lactobacillus spp.), Fusobacteria, e altri patogeni quali Streptococcus spp., Klebsiella spp., e Enterococcus sp. in presenza di BA, di Bacteroidetes e Clostridia (Clostridium neonatale, Bacteroides dorei, Bacteroides fragilis ecc.) nel gruppo controllo come registrato in vivo nella prole con madri supplementate con butirrato
• passando ai pathways, 14 sono risultati differentemente espressi nei due gruppi di neonati, la metà dei quali associati alla conversione di glutammato in glutammina e produzione di butirrato nel gruppo controllo. Aumentata invece nel gruppo con BA la degradazione di purine.

Il ruolo della glutammina è stato quindi maggiormente approfondito attraverso una sua somministrazione esogena in vivo. La glutammina sembrerebbe prevenire il danno biliare migliorando la sopravvivenza delle cellule epiteliali aiutandole nel contrastare l’azione litica di cellule immunitarie quali le “natural killer” supportando di contro l’espressione di GSH dall’azione antiossidante.

Conclusioni

Lo sviluppo del microbiota infantile, influenzato da quello materno, può determinare il grado di suscettibilità a patologie quali l’atresia biliare. 

Il supplemento, dato alle madri, di metaboliti quali butirrato e glutammina è in grado di reprimere l’azione troppo aggressiva di certe cellule immunitarie promuovendo, di contro, la sopravvivenza di quelle epiteliali.

E questa potrebbe essere una strategia vincente nel contrastare l’atresia biliare. Nonostante analogie nei profili batterici siano state riscontrate in neonati con la stessa patologia, ulteriori conferme sono necessarie per applicare tale strategia terapeutiche nella pratica clinica in fase gestazionale.