L’esposizione al rumore cronico sembra influenzare l’asse microbioma-intestino-cervello accelerando i processi dell’invecchiamento nei modelli murini dell’Alzheimer (SAMP8).

È quanto conclude una ricerca svolta da Bo Cui e colleghi recentemente pubblicata su Journal of Neuroinflammation.

L’Alzheimer è un comune disordine del sistema nervoso centrale legato all’invecchiamento.

La patogenesi è ancora in larga parta sconosciuta, sappiamo però che concorrono interazioni che si instaurano tra fattori individuali di carattere genetico e fattori esterni come l’influenza dell’ambiente e lo stile di vita.

Dopo i 65 anni di età, l’incidenza raddoppia ogni 5 anni sottolineando come l’invecchiamento rappresenti il principale fattore di rischio.

Sebbene non sia stata ancora dimostrata una chiara associazione tra l’esposizione al rumore cronico e l’Alzheimer, da questo studio sembrerebbe emergere quella tra il rumore e l’invecchiamento che ne aumenta il rischio di insorgenza.

Lo studio su modelli murini di Alzheimer

Al fine di verificare questa ipotesi, i ricercatori del Tianjin Institute of Environmental and Operational Medicine (Cina) hanno utilizzato il modello murino SAMP8 che presenta deficit cognitivi e comportamentali paragonabili a quelli degli individui affetti da Alzheimer.

Per l’indagine, sono stati considerati gruppi di topi di due diverse fasce d’età (3 e 8 mesi).

Quelli più giovani sono stati suddivisi in altri tre sottogruppi da 10 topi ognuno: un controllo esposto ad un rumore di sottofondo (<40 dB), un gruppo esposto a rumore di bassa intensità (LN; 88dB) e un gruppo  esposto a rumore di alta intensità (HN; 98 dB).

Le gabbie sono state posizionate al centro del campo sonoro in una camera di riverbero per 30 giorni (4 ore/giorno). Al termine del periodo di esposizione, gli animali sono stati sottoposti al Morris water maze test (MWM; labirinto acquatico di Morris) e successivamente sacrificati per il prelievo di sangue, sezioni cerebrali e contenuto intestinale.

Attraverso l’osservazione del comportamento durante il test e le analisi sull’accumulo di placche amiloidi si è valutata la comparsa di cambiamenti strutturali nel cervello.

Il sequenziamento dell’RNA 16S ha consentito la determinazione delle specie costituenti il microbiota intestinale. Infine, i livelli dei neurotrasmettitori nel siero, dei mediatori dell’infiammazione, delle giunzioni occludenti dell’endotelio ed il trapianto del microbioma fecale hanno permesso di esplorarne i meccanismi patologici.

I dati ottenuti sono stati successivamente confrontati con quelli derivanti dai 10 topi considerati “invecchiati” (8 mesi di età) che costituivano il controllo positivo. Ecco i principali risultati.

L’esposizione a rumore cronico induce alterazioni patologiche e cognitive

Nei topi giovani, la comparsa di deficit cognitivo e di placche amiloidi ha registrato livelli simili a quelli rilevati nei topi invecchiati. Questi primi dati hanno guidato verso una possibile correlazione tra l’esposizione al rumore e l’invecchiamento.

Nello specifico:

• L’accumulo di placche beta-amiloidi nel tessuto ippocampale ha riportato livelli più alti nei gruppi LN e HN rispetto al controllo, con una significatività elevata nel gruppo esposto a rumore di maggiore intensità (HN);
• Nei topi invecchiati, invece, sono stati registrati livelli di accumulo simili a quelli del gruppo LN e molto più alti rispetto al controllo;

Sembrerebbe, quindi, che le alterazioni patologiche causate dal rumore seguano una progressione dose-dipendente.

Così il rumore cronico modifica il microbiota intestinale

La composizione del microbiota intestinale è stata valutata tramite gli indici alpha e beta-diversity.

• L’alpha diversity non ha rivelato differenze importanti tra le specie batteriche dei diversi  gruppi. Firmicutes, Bacteroidetes e Proteobacteria sono stati individuati in ogni campione;
• A livello di generi, Lachnospiraceae, Bacteroides, Alistipes, Helicobacter, Odoribacter, Oscillibacter, Lachnoclostridium, Ruminiclostridium e Prevotella si sono rivelati i più abbondanti;
• Sia nel microbiota dei topi esposti al rumore che in quello dei topi invecchiati è stata registrata una beta-diversity più bassa rispetto a quella del controllo;
• La beta-diversity, espressa come UniFrac ponderata, ha evidenziato che il microbiota dei topi esposti al rumore aveva subito alterazioni successivamente confermate dall’analisi LEfSe (Linear discriminant analysis effect size);
• Molti gruppi batterici derivavano da due phyla principali: Firmicutes e Bacteroidetes. Tuttavia, a seguito dell’esposizione al rumore è stato registrato un incremento di Firmicutes.
• Lo stesso risultato è stato ritrovato nel microbiota dei topi invecchiati ed entrambi i phyla risultano associati a stati di infiammazione;
• Il rumore cronico ha aumentato la presenza di particolari generi quali: Candidatus Jettenia, Denitratisoma e SM1A02;

Integrità della barriera intestinale compromessa

Il rumore compromette l’integrità endoteliale dell’intestino e del cervello alterando i livelli di neurotrasmettitori e mediatori dell’infiammazione.

La relazione tra il rumore e l’alterata composizione del microbiota intestinale risulta supportata da disfunzioni infiammatorie e cambiamenti strutturali del cervello.

• Sia nell’intestino sia nel cervello dei topi esposti al rumore, così come nei topi invecchiati, l’espressione genica delle giunzioni endoteliali (CLDN1, CLDN3, occludina, ZO-1) è risultata più bassa rispetto al controllo;
• L’integrità endoteliale dell’intestino e della barriera ematoencefalica maggiormente compromessa è stata rilevata nel gruppo HN indicando un effetto dose-dipendente;
• Nel sangue dei topi esposti al rumore è stata rilevata una più bassa concentrazione dei neurotrasmettitori 5-HT (serotonina) e GABA (acido γ-amminobutirrico) rispetto al controllo, ma non sono state riscontrate differenze significative con il gruppo di topi invecchiati;
• Al contrario, nel gruppo LN e nei topi invecchiati è stato osservato un aumento dell’endotossina ET rispetto al controllo;
• Le citochine proinfiammatorie BLC e LIX sono risultate abbondantemente espresse sia nei topi esposti al rumore che in quelli invecchiati mentre un aumentato livello di KC e MIP-1 è stato registrato solo nei topi invecchiati e MCP-5 in quelli esposti al rumore;

Il trapianto di microbiota conferma la relazione tra rumore e l’asse intestino-cervello

Trapiantando il microbiota fecale del gruppo di controllo e quello del gruppo HN nei topi invecchiati è stato possibile confermare i risultati descritti.

• L’accumulo di placche amiloidi nei topi che hanno ricevuto il microbiota dal gruppo HN ha registrato un considerevole aumento rispetto ai topi che lo hanno ricevuto dal controllo;
• Dunque, il danneggiamento dell’integrità endoteliale ed i cambiamenti strutturali associati all’Alzheimer sembrano essere guidati da alterazioni del microbiota causate dal rumore;

Le relazioni tra gli OTUs alterati (operational taxonomic units), i fattori ambientali, i neurotrasmettitori e le capacità cognitive sono state analizzate tramite l’analisi delle ridondanze e la correlazione di Spearman. Da queste elaborazioni è emerso che il rumore e l’invecchiamento sono i principali fattori ambientali che influenzano il microbiota, ma sono negativamente correlati ai livelli di GABA.

Nel dettaglio:

• 5 OTUs erano correlati al tempo di latenza durante il periodo di training del MWM test. A livello di generi, un solo OTUs (Lachnospiraceae_UCG.005) era correlato negativamente mentre 4 lo erano positivamente ed includevano Roseburia e unidentified-Lanchnospiraceae;
• 3 generi erano negativamente correlati con il tempo speso nel quadrante durante la fase di memoria del test. Tra questi, Roseburia e Alistipes lo erano significativamente con entrambe le fasi testate;
• 4 OTUs avevano mostrato correlazione con i livelli di ET nel sangue di cui tre positive  che includevano Alloprevotella e Prevotellaceae_UCG.001;
• 8 OTUs hanno mostrato correlazioni con i livelli di GABA nel sangue: di cui 5 positive che includevano Bacteroides, Alloprevotella e Prevotellaceae_UCG.001;
• Un solo OTU (Ruminiclostridium) era negativamente correlato ai livelli di 5HT nel sangue;

Riassumendo, questi dati suggeriscono che l’alterata composizione del microbiota intestinale indotta dall’invecchiamento e dal rumore può essere associata a disfunzioni cognitive e neurochimiche nei modelli murini dell’Alzheimer.

L’unica limitazione dello studio, come gli stessi ricercatori affermano, risiede nel fatto che le frequenze sonore percepite dagli animali durante l’esposizione (400-6300 Hz) non coprono completamente il campo sonoro percepito dall’uomo (20-20.000 Hz).

Le conclusioni dello studio

In conclusione, il rumore cronico modifica il microbiota intestinale favorendo un maggior insediamento delle specie associate all’infiammazione ed accelera l’invecchiamento cerebrale nei modelli murini dell’Alzheimer (SAMP8). Sebbene siano necessarie ulteriori indagini, è possibile ipotizzare che l’Alzheimer possa derivare da uno squilibrio del microbiota intestinale. Se questa ipotesi venisse confermata, un’adeguata modulazione del microbiota rappresenterebbe un potenziale approccio terapeutico per la cura del disordine neurodegenerativo.