Anoressia e bulimia: microbiota “terzo attore” dell’asse intestino-cervello

Il microbiota intestinale gioca un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione di disordini alimentari. È tuttavia necessaria una conoscenza più approfondita sulle caratteristiche della popolazione batterica in base al genere e i meccanismi che ne stanno alla base, con lo scopo di ottimizzare terapie personalizzate per la cura di questi disturbi.

Lo riassume la revisione di Giuseppe Marano e colleghi della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS di Roma, recentemente pubblicata su Nutrients.  

Il microbiota intestinale gioca un ruolo fondamentale nel regolare metabolismo, risposta immunitaria, sintesi di neurotrasmettitori e meccanismi neurologici. In donne con disordini alimentari, la comunità batterica ha mostrato un marcato cambiamento risultando in un’alterata permeabilità intestinale e infiammazione. Di seguito un riassunto delle evidenze disponibili.

Microbiota intestinale e salute mentale: differenze di genere

La composizione del microbiota intestinale è fondamentale per il benessere cognitivo ed emotivo. Di contro, una disbiosi può portare a disturbi mentali quali depressione o ansia. Infatti, è stato dimostrato come il microbiota intestinale sia importante nella produzione di diversi neurotrasmettitori quali GABA (acido gamma amminobutirrico), coinvolto nella segnalazione cerebrale, o triptofano importante per la produzione di serotonina. La flora intestinale ha poi mostrato collegamenti con la salute immunitaria. A sua volta, processi autoimmuni sono risultati correlati con disordini psichiatrici. 

La composizione del microbiota intestinale varia significativamente in base all’età e al genere. 

• Durante lo svezzamento, l’introduzione di cibo solido comporta un cambiamento nella composizione batterica andando a somigliare sempre di più a quella degli adulti, seppur con maggiore instabilità. In bambini maschi inoltre, Bifidobacterium ha mostrato una connessione con Lactobacillus, non osservata nella controparte femminile.
• La salute del nostro intestino dipende anche dalla vitamina A. Neonati maschi riceventi un supplemento di vitamina A hanno registrato un marcato incremento di Bifidobacterium, cambiamento non osservato nelle femmine.
• Tratti caratteriali e microbiota hanno mostrato una correlazione, nessuna differenza invece in base al genere 
• In età adolescenziale, gli ormoni hanno mostrato un profondo impatto sul microbiota. Diminuiti infatti Clostridiales con un parallelo aumento di Betaproteobacteria. Inoltre, i livelli di testosterone sono risultati correlati con l’abbondanza di certi taxa quali Adlercreutzia, Ruminococcus e Clostridium.
• Nonostante in età adulta il microbiota tenda a stabilizzarsi, rimane ancora suscettibile a fattori come dieta, antibiotici, patologie ed età, e differenze in base al sesso sono tuttora osservabili. Adulti maschi hanno infatti più Bacteroides-Prevotella, mentre le donne hanno una migliore diversità e una presenza maggiore di Akkermansia e Ruminococcaceae. 

Microbiota intestinale e disordini alimentari

L’anoressia nervosa interessa il 4% di donne e lo 0,3% di uomini. Di questi, il 13,6% ha riportato un’infezione virale prima dello sviluppo dei sintomi. Inoltre, determinati batteri (Coprococcus, Eggerthella e Subdoligranulum) sono stati associati con alterazioni dell’umore, molto probabilmente a causa del loro effetto sulle citochine pro-infiammatorie che, entrando in circolo, modulano la segnalazione di neurotrasmettitori. Inoltre:

• una ridotta diversità microbica e cambiamenti di composizione sono stati associati a una maggiore ansia, depressione e disordini alimentari;
• evidenze precliniche hanno dimostrato il ruolo del microbiota nel regolare il comportamento nei confronti di cibo e neuroinfiammazione. Difatti, GABA può sopprimere la secrezione dell’ormone della sazietà; 
• taxa produttori di GABA, Bacteroides soprattutto, sono modulatori chiave nell’appetito andando a diminuire peptidi anoressigeni e aumentare quelli oressigeni;
• farmaci psicotropi (antidepressivi e antipsicotici) potrebbero influenzare composizione e funzione della flora intestinale;
• una prolungata restrizione calorica può indurre profondi cambiamenti nella diversità e nella composizione del microbiota intestinale;
• casi di anoressia con alternanza di abbuffate e condotte di eliminazione (binge-purging) hanno maggiori livelli di Bifidobacterium, Bifidobacteriales ed Eubacteriaceae, mentre in situazioni di sola restrizione alimentare si hanno elevati livelli di Clostridium coccoides, bassi di Odoribacter e Haemophilus;
• la compresenza di depressione grave e anoressia nervosa ha mostrato una marcata diminuzione in alfa-diversità;
• la composizione del microbiota intestinale di pazienti anoressici rimane tuttavia controversa a causa di eterogeneità nelle metodologie di indagine, popolazioni considerate e variabili cliniche;
• Bacteroides vulgatus ha mostrato di alleviare stati d’ansia e alterazioni nel comportamento alimentare in modelli animali, suggerendo un possibile ruolo nel trattamento di anoressia nervosa (AN). Al contempo, un aumento di Anaerostipes, Lactobacillus e Methanobrevibacter smithii sembrerebbe aumentare l’efficienza metabolica durante una prolungata carenza energetica;
• la produzione di metano è nota per influenzare la motilità gastrointestinale, andando potenzialmente a contribuire alla costipazione tipica di AN;
• alterazioni microbiche spesso persistono anche quando il peso è tornato a valori di norma e la salute mentale è migliorata, suggerendo come la disbiosi possa essere un elemento a lungo termine dopo AN.

Interazione microbiota – cervello 

Pathway immunitari-infiammatori, disordini alimentari e di umore sono strettamente interconnessi. AN è associata a un basso, ma cronico livello di infiammazione che potrebbe influenzare la funzionalità cerebrale. Tuttavia recenti studi su adolescenti suggeriscono uno scenario più complesso. Infatti:

• In adolescenti con AN si ha una significativa diminuzione dei livelli sierici di interleuchina 6 e 1beta all’ammissione ospedaliera. Tali valori sono stati osservati anche a un anno mentre IL-15 risulta costantemente elevata. 
• Un marcatore di AN è la riduzione di generi batterici produttori SCFA e con attività antinfiammatoria, Roseburia e Clostridium in particolare. Una dieta ricca in fibre sembrerebbe promuovere la proliferazioni di ceppi produttori di butirrato.
• Una minore espressione di butirrato è stata correlata con un aumento di permeabilità intestinale con una facile traslocazione microbica e di citochine infiammatorie in circolo.
• Attività infiammatoria in sede ipotalamica è stata correlata con l’induzione di AN.

L’influenza ormonale 

Estrogeni e progesterone hanno un ruolo importante per il microbiota, il quale può agire da sistema endocrino e produrre-metabolizzare prodotti simil-ormonali che influenzano gli ormoni sessuali. Nell’intestino, gli estrogeni regolano motilità, permeabilità e composizione del muco andando a favorire la biodiversità e la crescita di batteri “buoni” quali Lattobacilli e Bifidobatteri.

L’uso di contraccettivi ormonali può anche influenzare il microbiota stabilizzando la popolazione vaginale a seconda dell’ormone usato. Inoltre:

• Il declino di estrogeni durante la menopausa comporta una riduzione di diversità microbica e predominanza di patogeni e specie opportunistiche in intestino e vagina, con conseguente alterata permeabilità intestinale e infiammazione.
• Tale disbiosi può portare a sintomatologia depressiva, alterazioni dell’appetito e nella sfera emotiva.
• Cambiamenti ormonali collegati al ciclo potrebbero amplificare la vulnerabilità psicologica a disordini alimentari in soggetti predisposti.
• Il progesterone influenza pesantemente il microbiota intestinale attraverso la sua attività antinfiammatoria e immunomodulante.
• Durante la gravidanza la struttura del microbiota .cambia profondamente con un aumento di batteri pro-infiammatori quali Proteobatteri e Actinobatteri

Possibili interventi sul microbiota

La gestione dei disturbi alimentari rimane complessa a causa dei complessi meccanismi alla base del loro sviluppo e della difficoltà di gestione. Vi è oggi una crescente attenzione su nuovi approcci terapeutici, tra cui biomarcatori ematici, neuroimaging e marcatori di interazione intestino-cervello. Questi sviluppi hanno portato alla sperimentazione di terapie biologiche innovative, tra cui tecniche di neuromodulazione, farmaci psicotropi e approcci combinati con diete specifiche e trattamenti basati sul microbioma.

• Prebiotici e probiotici hanno infatti mostrato potenziali benefici nel trattamento dei disturbi dell’umore, in particolare depressione maggiore e disturbi d’ansia, favorendo l’omeostasi intestinale.
• L’integrazione di probiotici può esercitare effetti benefici sul comportamento alimentare, come il miglioramento del senso di sazietà, l’attenuazione dei comportamenti alimentari compulsivi e la modulazione della dipendenza da cibo.
• I probiotici potrebbero interagire con l’asse microbiota-intestino-cervello influenzando la composizione della flora intestinale, gli ormoni e i neurotrasmettitori, e modulando il sistema immunitario.
• Pazienti ai quali sono stati  somministrati probiotici hanno mostrato maggiori miglioramenti nelle misure antropometriche, nei punteggi di dipendenza da cibo e nel comportamento alimentare rispetto a quelli sottoposti a terapia cognitivo-comportamentale e dieta da soli. Tuttavia, lo studio non esamina plausibili differenze nel microbiota intestinale dei partecipanti in base a specifici interventi di chirurgia bariatrica.

Il trapianto di microbiota fecale (FMT) rappresenta un promettente obiettivo terapeutico per il trattamento dei disturbi alimentari, in particolare quelli correlati a AN. È stato dimostrato che:

• il FMT riduce i sintomi depressivi e ansiosi nei pazienti con AN;
• Clercq et al. hanno mostrato un aumento di peso di 6,3 kg e un aumento del 55% del grasso corporeo dopo il FMT, nonostante il mantenimento di un peso corporeo basso; 
• studi sugli animali hanno mostrato risultati contrastanti, con alcuni topi che hanno mostrato una riduzione dell’assunzione di cibo e un aumento degli ormoni della sazietà;
• FMT su donatori sani ha parzialmente migliorato questi effetti, suggerendo che il microbiota intestinale può modulare la regolazione dell’appetito e il comportamento attraverso l’asse intestino-cervello;
• FMT in pazienti adolescenti con AN non ha alterato la flessibilità cognitiva indicando la necessità di ulteriori indagini e validazioni.

Conclusioni

Per concludere, questa revisione esplora le complesse interazioni tra alterazioni microbiche e fisiopatologia dei disturbi alimentari, in particolare nelle donne e nell’anoressia nervosa. Le alterazioni del microbiota intestinale possono contribuire all’insorgenza, al mantenimento e alla recidiva dei disturbi alimentari nelle donne. 

Studi preclinici supportano i probiotici e la modulazione microbica, ma le applicazioni cliniche sono preliminari. Un maggior numero di studi longitudinali multicentrici, interventi personalizzati e trapianti di microbiota fecale sono tuttavia necessari. Il targeting del microbiota intestinale rappresenta un obiettivo promettente per interventi di precisione nelle donne con disturbi alimentari.