Indipendentemente dalla presenza o meno di un’infezione virale, la colonizzazione del microbiota nasofaringeo da parte di batteri patogeni promuoverebbe l’insorgenza di patologie respiratorie acute oltre che di asma, dal carattere cronico o transitorio, in bambini allergici, sensibilizzati e non.

È quando afferma lo studio coordinato da Shu Mei Teo della University of Melbourne, in Australia, di recente pubblicazione sulla rivista Cell Host & Microbe.

Pur con i notevoli passi avanti in campo medico, le patologie acute del tratto respiratorio (acute respiratory infections – ARIs) continuano a rappresentare una delle maggiori problematiche di salute pubblica mondiale, soprattutto nella popolazione infantile. Inoltre, nonostante virus, batteri e funghi siano attivamente coinvolti nel determinare lo stato di salute delle vie respiratorie, la maggior parte degli studi si è finora focalizzata sulla componente virale, mentre l’interesse per quella batterica è più recente.

In questo lavoro, gli autori si sono concentrati sul microbioma del tratto nasofaringeo (nasopharingeal microbiome – NPM) visto che in precedenza la sua composizione ha dimostrato di influenzare sia la stabilità del microbiota, sia il rischio e la gravità delle ARIs. D’altra parte la composizione del microbiota nasofaringeo è a sua volta condizionata da eventi esterni, come per esempio la stagionalità, il recente uso di antibiotici e la modalità di nascita.  

Lo studio realizzato è longitudinale e basato sull’analisi per sequenziamento genico di 3.014 campioni raccolti da 244 bambini. Nel dettaglio, gli obiettivi sono stati:

• Esaminare la relazione e le dinamiche longitudinali della colonizzazione del microbioma nasofaringeo in bambini sani e durante un episodio di ARI, nei loro primi 5 anni di vita
• Esaminare i cambiamenti di associazione tra sintomatologia di ARI e specifici taxa di NPM
• Capire se la presenza di patogeni virali nel microbioma nasofaringeo sia segno di cambiamenti nella popolazione batterica locale o viceversa
• Investigare la relazione tra la colonizzazione del NPM, la sensibilizzazione allergica precoce e la futura persistenza di asma a 5 anni

Il microbiota delle vie aeree superiori durante i primi 5 anni di vita

Nel complesso, i generi dominanti sono risultati essere Moraxella (40.1%), Streptococcus (13.3%), Corynebacterium (12.1%), Alloiococcus (11.1%), Heamophilus (8.6%) e Staphylococcus (4.2%). Ognuno di questi 6 generi principali comprende molteplici OTUs (operational taxonomic units), la cui distribuzione in termini di abbondanza relativa è apparsa altamente strutturata e ha permesso la classificazione di 15 profili di microbioma distinti (microbiome profile groups – MPGs), la maggior parte dei quali caratterizzata da un solo OTU.

Per quanto riguarda l’alpha diversity, si è visto come questa aumenti con l’età sia nei campioni prelevati da bambini sani sia in quelli ottenuti da bambini con ARIs in corso e soprattutto dopo i 2 anni.

Batteri delle vie aeree superiori e infezioni respiratorie

In linea con quanto già dimostrato da altri studi è stato visto che:

• Dal primo anno di vita le infezioni respiratorie acute sono positivamente associate agli MPGs dominati da Heamophilus, Moraxella, Streptococcus all’interno dei quali l’abbondanza relativa dell’OTU dominante aumenta mentre l’alpha diversity diminuisce con la gravità dei sintomi
• L’abbondanza relativa dei 236 OTUs (ossia quelli presenti nel >10% dei campioni) è significativamente differente nei pazienti con infezione rispetto ai controlli sani
• Le associazioni riscontrate sono risultate età dipendenti e, dopo i 2 anni di vita, si è osservato che gli OTUs associati a infezioni respiratorie acute sono 310
• Gli OTUs Staphylococcus, Corynebacterium e Alloiococcocus hanno mostrato una forte associazione positiva con lo stato di salute nei primi 2 anni, sebbene questa si sia annullata al terzo anno per Corynebacterium e al quarto per Staphylococcus. Alloiococcocus ha invece cambiato comportamento risultando associato con ARI nell’intervallo di tempo tra i 2.8 e 3.9 anni
• Tra gli OTUs più rari, 8 inclusi nel genere Nitriliruptor e Bacillus hanno mostrato associazione con lo stato di salute mentre altri 8 dei generi Porphyromonas, Candidatus, Aquilinina, Clavibacter, Mycobacterium, Granulicatella e Fusobacterium con la presenza di ARI

Co-presenza di batteri e virus nel tratto aereo superiore e la loro associazione con patologie respiratorie

I ricercatori hanno analizzato le eventuali reti di connessione tra gli OTUs riscontrati rispettivamente nei campioni collezionati prima e dopo i 2 anni, riscontrando che:

• Gli OTUs patogeni di Heamophilus, Moraxella, Streptococcus hanno dimostrato correlazione positiva tra loro in entrambi i casi e negativa con Staphylococcus e Streptococcus OTU509773, quest’ultimo associato peraltro a otite media in condizioni di ARI
• C’è un’associazione positiva tra Corynebacterium e Alloiococcocus con il genere Moraxella, e solo inizialmente negativa con Heamophilus e Streptococcus

Per approfondire il rapporto virus-batteri nel caso di infezioni acute delle vie respiratorie, si è poi verificata la presenza degli agenti virali più comuni in tutti i campioni raccolti.

• La presenza di virus è stata riscontrata nell’83% dei campioni di pazienti con infezione acuta del tratto respiratorio superiore e nell’81% di quelli con infezione del tratto respiratorio inferiore
• Gli stessi virus sono stati riscontrati anche in circa il 34% dei campioni raccolti da bambini senza ARI (ultimo episodio almeno un mese prima)
• La presenza di virus si è dimostrata significativamente associata a MPGs correlati a patologia indipendentemente dallo stato sintomatologico, suggerendo un effetto mutualistico o sinergico tra batteri e virus
• MPGs caratterizzati da Heamophilus, Moraxella, Streptococcus hanno comunque dimostrato associazione indipendente con i sintomi da ARI nei campioni privi di agenti virali o in occasione di aggiustamenti con virus specifici

Stabilità del microbiota delle vie aeree superiori all’interno dello stesso individuo

Come per il microbiota di altre sedi anatomiche, anche quello che colonizza il tratto nasofaringeo, oltre a essere un ecosistema complesso, è altamente influenzabile da condizioni esterne, inclusi la comparsa di infezioni come le ARI o l’uso di antibiotici.

Dall’analisi degli effetti di fattori esterni sul NMP è emerso che:

• La probabilità di condividere lo stesso MPG tra due campioni consecutivi di soggetti senza ARI è abbastanza consistente, il che indica una certa stabilità di composizione batterica nel tempo, soprattutto per quanto riguarda Moraxella, anche se declinante dopo i due anni d’età
• La stabilità degli MPGs associati allo stato di salute è significativamente alterata dall’insorgenza di infezioni del tratto respiratorio inferiore (LRI)
• L’uso di antibiotici non sembrerebbe influenzare la stabilità del NMP nel tempo

Associazione tra microbiota delle vie aeree superiori, patologie respiratorie del tratto inferiore e asma

Lo sviluppo di infezioni del tratto respiratorio inferiore ha mostrato associazione positiva con Heamophilus, Moraxella, Streptococcus, negativa con Staphylococcus, Corynebacterium e Alloiococcocus, in particolar modo nei campioni raccolti dopo i 2 anni.

I ricercatori hanno quindi verificato se in presenza di un’infezione del tratto respiratorio inferiore ci sia o meno una precedente colonizzazione degli MPGs a essa associati ed eventualmente quale sia la persistenza di tali batteri dopo la sua manifestazione.  

• I campioni collezionati a 1-2 settimane prima di LRI non hanno mostrato la presenza di virus, ma del MPG Moraxella, la cui espressione è inoltre aumentata con il tempo, rimanendo tracciabile fino a 6 mesi dopo l’episodio di malattia
• Nessuna differenza di MPG in termini di distribuzione è stata osservata dopo infezioni del tratto respiratorio superiore

Studi precedenti hanno dimostrato come il rischio di asma cronico a 5 anni sia significativamente correlabile al numero di infezioni del tratto respiratorio inferiore nel primo anno di vita. I ricercatori hanno quindi voluto determinare se lo sviluppo di malattie associate agli MPGs Heamophilus, Moraxella, Streptococcus entro i 4 anni sia un fattore predittivo dell’intensità di LRI durante lo stesso periodo e/o di asma a 5 anni.

• Tra i bambini con sensibilizzazione allergica precoce, frequenti episodi di infezioni acute delle vie respiratorie associate agli MPGs considerati hanno mostrato di essere correlate positivamente con il numero di LRIs nello stesso periodo. Nello stesso gruppo, la frequenza delle ARIs dei primi 2 anni ha mostrato associazione indipendente con asma cronico a 5 anni
• Tra i bambini non sensibilizzati, la frequenza degli episodi di ARIs non è risultata associata ad asma a 5 anni, ma si è osservata un’associazione positiva con l’asma transiente
• Nessuna correlazione è stata dimostrata tra stato di sensibilizzazione allergica e gravità delle LRIs

In conclusione, sulla base di questo articolato studio si può affermare che il microbiota delle vie aeree superiori influenza la suscettibilità, la frequenza e la gravità delle patologie respiratorie acute. Una sua maggior conoscenza e controllo, anche con finalità correttive, potrebbe esser di grande aiuto nel ridurre il rischio di malattia acuta ricorrente e, di conseguenza, anche di asma cronico