Disbiosi intestinale: quando a causarla sono i farmaci

Che cos’è il microbiota intestinale

Il microbiota intestinale è un ecosistema complesso costituito dall’insieme dei microrganismi non patogeni, naturalmente residenti nell’intestino, di cui contribuiscono a preservare l’integrità e a ottimizzare la funzionalità in cross-talk con il sistema immunitario, supportando il benessere generale dell’organismo.¹

Il microbiota intestinale inizia a formarsi al momento del parto e “matura” nei primi tre anni di vita, assumendo la composizione di base che sarà poi mantenuta negli anni successivi, in modo tendenzialmente stabile in condizioni fisiologiche (Fig. 1).^1,2

La formazione e la modulazione del microbiota nel corso della vita sono influenzate da molti fattori e soprattutto da: dieta, età, farmaci, stress, patologie organiche, sistema immunitario, peso corporeo e fumo.^1,2

Da alcuni anni, il microbiota intestinale sta suscitando notevole interesse in ambito clinico, in considerazione delle innumerevoli funzioni che è in grado di svolgere a più livelli e delle possibili ripercussioni su salute e benessere di sue eventuali alterazioni (disbiosi). In particolare, è stato appurato che il microbiota intestinale svolge funzioni protettive, strutturali e metaboliche (Fig. 2).^1,2

In particolare, è stato appurato che il microbiota intestinale svolge funzioni:

• protettive: resistenza alla colonizzazione da parte di patogeni attraverso produzione di batteriocine e proteasi, competizione per le sostanze nutrienti e attivazione dell’immunità innata e adattativa; regolazione delle citochine infiammatorie; promozione dello sviluppo del sistema immunitario – cellule B, T ed NK – e della funzione barriera;
• strutturali: accrescimento, differenziazione e regolazione delle cellule epiteliali intestinali; sviluppo di villi e cripte intestinali; supporto all’integrità e modulazione della permeabilità della barriera intestinale – tight junction;
• metaboliche: produzione di vitamine del gruppo B e K; biosintesi di aminoacidi; biotrasformazione degli acidi biliari; fermentazione di substrati di non digeribili e muco; produzione di acidi grassi a catena corta – SCFA, in grado di modulare l’infiammazione della mucosa intestinale e tutelarne l’integrità, influenzare il metabolismo energetico e il peso corporeo.^1,2

Numerosi studi hanno indicato che il microbiota intestinale non ha soltanto effetti immediati e locali, ma può influenzare funzioni complesse a livello sistemico e a distanza. Per esempio, è stata ipotizzata l’esistenza di un asse cervello-intestino (che metterebbe in correlazione microbiota intestinale e stress, disturbi psichiatrici e funzioni cognitive) e vi sono prove di effetti sfavorevoli a lungo termine associati alla terapia antibiotica e ad alterazioni del microbiota nei primi anni di vita, in termini di maggiore propensione alle allergie, alle patologie infiammatorie croniche, ai disordini immunitari, al diabete e all’obesità in età pediatrica e adulta.^2,4,5,7

Come ripristinare o mantenere l’eubiosi

Ogni alterazione del microbiota che vada al di là della fisiologica variazione giornaliera è una disbiosi, vale a dire un dismicrobismo intestinale caratterizzato da uno squilibrio della popolazione batterica endogena che può associarsi a disturbi più o meno rilevanti della funzionalità gastroenterica. Alcune alterazioni possono coinvolgere anche funghi e virus.^4,6

Generalmente, una disbiosi è caratterizzata da una riduzione della quantità e della diversità dei microrganismi che costituiscono il microbiota fisiologico, associata a un’aumentata crescita delle specie potenzialmente patogene (Enterobatteriaceae, Clostridium difficile ecc.), di norma inibita dai microrganismi protettivi della flora batterica sana e dal pH intestinale.

Le disbiosi intestinali possono essere indotte da una molteplicità di fattori interni ed esterni all’organismo e sono molto diffuse nella popolazione di ogni età, ma vengono spesso misconosciute e sottovalutate, specie se i disturbi che causano sono modesti o poco definiti. Tuttavia, anche quando non comportano un disagio gastroenterico significativo, le disbiosi intestinali possono essere dannose per l’organismo a breve e a lungo termine, essendo risultate associate a un aumentato rischio di sviluppare numerose patologie croniche.^4,6,7

I principali fattori esterni responsabili dell’insorgenza di disbiosi intestinali sono la dieta scorretta, l’assunzione di farmaci di vario tipo, lo stress, i ritmi di vita sregolati, la presenza di patologie o disturbi immunitari, l’esposizione a inquinanti e le abitudini igieniche. Fonti “interne” di disbiosi intestinale possono essere legate a infiammazione e/o alterazioni della permeabilità della mucosa intestinale, all’azione del sistema immunitario o al microbiota stesso.⁷

Una forma particolare di disbiosi intestinale è la SIBO (Small Intestinal Bacterial Overgrowth), condizione nella quale i microrganismi di norma ospitati nel colon risalgono il canale intestinale e iniziano a moltiplicarsi nell’intestino tenue. In condizioni fisiologiche, lo sviluppo di SIBO è prevenuto dal pH gastrico acido, dall’azione dei sali biliari e degli enzimi pancreatici presenti nel duodeno, nonché dalla peristalsi, dal sistema immunitario e dalla valvola ileo-cecale. Quando uno o più di questi meccanismi protettivi viene meno (come nel caso di chi assume cronicamente inibitori di pompa protonica, PPI, con conseguente aumento del pH dell’intestino tenue) può instaurarsi la SIBO (Fig. 3).^8,9

Sintomi di disbiosi intestinale e SIBO^8,9

Comuni
• Diarrea
• Dolore addominale
• Gonfiore intestinale, flatulenza
• Disvitaminosi (vitamine gruppo B e K)

Possibili
• Malessere gastroenterico
• Nausea, inappetenza
• Steatorrea o feci molli
• Malassorbimento intestinale
• Intestino irritabile
• Alternanza di stipsi e diarrea

Farmaci che possono causare disbiosi

Quando si parla di disbiosi indotte da farmaci non si deve pensare soltanto agli antibiotici o ad altri antimicrobici sistemici. I dati disponibili indicano che ben un farmaco su quattro (24%) è in grado di alterare il microbiota intestinale fino a determinare disbiosi significative, per un totale di oltre 250 molecole dispensate dietro prescrizione medica o come OTC e largamente impiegate dalla popolazione, anche per periodi prolungati.¹⁰

Tra le classi di principi attivi non-antimicrobici maggiormente a rischio di disbiosi ci sono inibitori di pompa protonica (PPI), metformina, statine, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi, antipsicotici atipici e contraccettivi ormonali, anche se non è sempre facile collegare in modo inequivocabile l’uso cronico di uno di questi farmaci con le manifestazioni gastrointestinali riscontrate.¹⁰

Nel caso degli antibiotici, l’induzione della disbiosi intestinale è legata alla loro azione diretta sulle specie batteriche commensali “protettive” (soprattutto, anaerobie), che vengono impoverite in termini di abbondanza e diversità facilitando la crescita dei microrganismi patogeni, di norma residenti nell’intestino in bassissima concentrazione.¹¹

La diarrea che ne consegue può manifestarsi dopo pochi giorni di assunzione dell’antibiotico oppure nelle 4-8 settimane successive alla sua interruzione e riguarda il 5-30% dei trattati. Nel 10-25% dei casi, a determinarla è Clostridium difficile e il rischio che compaia è maggiore per gli antibiotici ad ampio spettro, somministrati a dosaggio medio-alto, in soggetti anziani o con sistema immunitario indebolito. La diarrea da antibiotici può essere legata anche a una riduzione del metabolismo dei carboidrati e degli acidi biliari, nei quali il microbiota intestinale svolge un ruolo importante.¹¹

Nel caso degli inibitori di pompa protonica (PPI), il meccanismo che porta alla disbiosi e a disturbi gastroenterici più o meno rilevanti è legato principalmente all’aumento del pH gastrico nel primo tratto dell’intestino tenue, con conseguente rimozione di un fondamentale fattore protettivo nei confronti di dismicrobismi a questo livello.^8,9 Diversi studi hanno indicato che gli utilizzatori abituali di PPI sono esposti a un aumentato rischio di sviluppare infezioni da Clostridium difficile e altri disturbi gastrointestinali correlati ad alterazioni della composizione del microbiota intestinale.^{8,9,12,13,14,15}

In particolare, in uno studio su 70 coppie di gemelli omozigoti, è stato osservato un incremento delle Lactobacillales e, soprattutto, delle Streptococcaceae, nel microbiota degli utilizzatori di PPI vs non utilizzatori.¹² Altri studi hanno rilevato tra i pazienti in trattamento a medio-lungo termine con PPI un’elevata frequenza di SIBO (50% dei casi), associata a sintomi lievi nei primi mesi di assunzione, che diventavano clinicamente rilevanti – e non di rado severi – a partire dal 6° mese di utilizzo.⁸

Una metanalisi di 9 studi osservazionali ha, inoltre, evidenziato che il rischio di contrarre infezioni enteriche in comunità è aumentato di oltre 4 volte per chi assume regolarmente PPI vs non utilizzatori (OR 4,28; 95% CI 3,01-6,08), con un rischio particolarmente accentuato per le infezioni da Salmonella (OR 4,84) e da Campylobacter (OR 5,09).¹⁶

Gli effetti gastroenterici sfavorevoli dei PPI sono noti e riportati in RCP tra gli effetti collaterali comuni (> 1/10 dei trattati) di tutti i principi attivi della classe disponibili in commercio (omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo). Ciò nonostante, i PPI sono una delle categorie di farmaci più prescritte e più utilizzate (spesso in modo improprio o per periodi di tempo superiori a quelli effettivamente necessari), in quanto percepiti come innocui “protettori dello stomaco”, esenti da rischi.^8,9,12,13

Soluzioni terapeutiche proponibili

Le disbiosi, sintomatiche o subcliniche, sono sempre dannose per l’organismo: vanno, pertanto, prontamente trattate e, se possibile, prevenute. Evitarne le cause scatenanti sarebbe la soluzione migliore in teoria, ma raramente attuabile in pratica in considerazione dell’origine multifattoriale dei dismicrobismi intestinali e del contributo dato da fattori non modificabili (caratteristiche del microbiota individuale, attività del sistema immunitario, età ecc.) o difficilmente modificabili (terapie farmacologiche necessarie, stile di vita, ecc.).²¹

Un approccio semplice, facilmente accessibile ed efficace per proteggere il microbiota intestinale già alterato o a rischio di disbiosi consiste nel ricorrere a preparati probiotici, prebiotici o simbiotici in grado di promuovere la crescita delle popolazioni batteriche protettive e di renderle più stabili nei confronti di interferenze esterne, estemporanee o croniche.^11,21

Per definizione, i probiotici sono microrganismi vivi non patogeni che, una volta ingeriti in quantità adeguata (almeno 10⁹ microrganismi per dose giornaliera, per almeno uno dei ceppi contenuti), sono in grado di colonizzare l’intestino e di avere un’influenza positiva sull’equilibrio del microbiota intestinale e sul benessere dell’ospite²². Ogni probiotico determina un effetto ceppo-specifico, strettamente legato alle caratteristiche metaboliche e funzionali del microrganismo contenuto, e può presentare un’antibioticoresistenza più o meno estesa, che lo protegge dall’azione di eventuali antibiotici assunti in contemporanea, ma non trasmissibile ad altri microrganismi (quindi, non rischiosa).²³

Come e più del microbiota fisiologico, i probiotici proteggono dalle disbiosi e dalla proliferazione di batteri patogeni attraverso una molteplicità di meccanismi, quali: la modulazione del sistema immunitario, attraverso la produzione di citochine e l’influenza sulla risposta mediata da cellule B (IgA), T, NK e macrofagi nell’epitelio intestinale^23,24; la produzione di composti inattivanti (batteriocine, proteasi ecc.)²³; la competizione per le sostanze nutrienti e i siti di adesione all’epitelio intestinale²³; il mantenimento dell’integrità della barriera intestinale²³; la modificazione del pH intestinale in senso protettivo.²³

L’assunzione di probiotici e/o prebiotici è sicura e generalmente ben tollerata e può essere proposta in tutti i casi in cui siano presenti sintomi, anche lievi, di disbiosi intestinale o se ne tema l’insorgenza, per esempio in occasione di terapie antibiotiche sistemiche, assunzione prolungata di PPI, metformina o statine, oppure durante periodi di stress intenso o significative modificazioni della dieta. I probiotici possono, inoltre, aiutare a ripristinare l’equilibrio della flora intestinale in caso di infezioni intestinali lievi-moderate oppure dopo una disbiosi più severa che ha richiesto una terapia antibiotica, come per esempio una tossinfezione alimentare da Salmonella o da Listeria.²⁵

Caratteristiche di un buon probiotico contro la disbiosi intestinale

Secondo quanto riportato dal Ministero della Salute ²² i criteri richiesti alle specie microbiche inserite nei probiotici sono i seguenti:

• correttamente identificate in etichetta, come da denominazioni validate da organismi internazionali
• sicure per l’impiego nell’uomo
• NON portatrici di antibiotico-resistenza acquisita e/o trasmissibile
• attive e vitali a livello intestinale in quantità tale da giustificare gli effetti benefici
• in grado di aderire alla mucosa intestinale, moltiplicarsi e colonizzarla
• in grado di conferire un beneficio fisiologico

Tuttavia, quando si deve consigliare un probiotico per la prevenzione o la cura di una disbiosi intestinale, è importante considerare che i prodotti in commercio non sono tutti uguali, dal momento che contengono ceppi batterici o lieviti differenti con caratteristiche biologiche e funzionali distintive, da cui discendono effetti ceppo-specifici non necessariamente in linea con il beneficio intestinale desiderato.^23,26

Inoltre, va considerata la quantità di microrganismi che effettivamente arriva nell’intestino: anche prodotti probiotici con un numero di microrganismi apparentemente elevato (dichiarato in etichetta) possono non essere abbastanza efficienti nel riequilibrare la microflora endogena, se non presentano una sufficiente “resistenza” all’azione degli acidi gastrici, dei sali biliari e degli antibiotici eventualmente co-somministrati. Questi fattori, infatti, possono notevolmente ridurre il numero di microrganismi probiotici capaci di arrivare vivi e vitali nell’intestino oppure possono interferire con la loro capacità di moltiplicazione e colonizzazione.^23,26,27

Per avere maggiori garanzie di risultato nei confronti delle disbiosi, si può optare per probiotici contenenti batteri sporigeni, come per esempio Bacillus clausii, caratterizzati da un’elevata resistenza intrinseca delle spore nel primo tratto del canale gastroenterico e di una altrettanto elevata capacità di moltiplicazione e colonizzazione una volta arrivati nell’intestino.²⁷ Queste proprietà, comprovate in vitro, si sono tradotte in un’efficace trattamento della diarrea negli studi clinici condotti sia negli adulti sia in età pediatrica.²⁸

A suo favore, Bacillus clausii presenta anche una antibioticoresistenza non trasmissibile ad ampio spettro, che ne preserva l’efficacia contro le disbiosi anche quando viene assunto durante una terapia antimicrobica. Questa proprietà e gli effetti favorevoli che ne derivano in termini di riduzione dei disturbi gastrointestinali sono stati verificati in pazienti trattati con antibiotici e PPI per l’eradicazione di Helicobacter pylori.^29,30

Un ulteriore vantaggio dell’impiego di Bacillus clausii durante una disbiosi severa o una diarrea da antibiotici riguarda la possibilità di compensare la disvitaminosi (in particolare, da vitamine B), generalmente associata a queste situazioni.³¹

Consigli utili per proteggere il microbiota intestinale

• Seguire una dieta sana e bilanciata, basata su cereali, vegetali freschi, yogurt e alimenti probiotici, pesce e carni bianche e povera di grassi, zuccheri raffinati e cibi elaborati
• Bere almeno 1,5-2 litri di acqua al giorno, evitando gli alcolici, le bevande zuccherate e/o gassate e il fumo
• Praticare attività fisica e tenere sotto controllo il peso corporeo
• Seguire ritmi di vita regolari, dormire a sufficienza ed evitare lo stress
• Assumere farmaci da prescrizione od OTC, solo se effettivamente necessarie, ai dosaggi e per il periodo indicato dal medico o in RCP
• In caso di disturbi gastrointestinali occasionali non gravi e transitori (diarrea, feci molli, alternanza di stipi e diarrea, gonfiore/flatulenza, malessere gastroenterico ecc.), assumere un preparato probiotico
• In caso di disturbi gastrointestinali acuti o persistenti (diarrea acquosa, nausea e vomito), specie se associati a febbre, rivolgersi al medico e seguire le sue indicazioni; se è presente una disbiosi intestinale o è necessaria una terapia antibiotica, assumere un probiotico
• Se si assumono farmaci a rischio di indurre disbiosi, come antibiotici o PPI per lunghi periodi, prevedere una terapia probiotica di supporto.

Bibliografia

1. Capurso L. Il microbiota intestinale. Recenti Prog Med 2016; 107: 257-266
2. Sommer F, Bäckhed F. The gut microbiota — masters of host development and physiologyNature Rev Microbiology 2013;11:227-238
3. Graf D et al. Contribution of diet to the composition of the human gut microbiota. Microbial Ecology in Health & Disease 2015;26:26164
4. Carding S et al. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microbial Ecology in Health & Disease 2015, 26: 26191
5. Munyaka MP et al. External influence of early childhood establishment of gut microbiota and subsequent health implications. Frontiers in Pediatrics 2014;2:1-9
6. Weiss GA, Hennet T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cellular and Molecular Life Sciences 2017;74(16):2959-2977
7. Wilkins LJ et al. Defining Dysbiosis for a Cluster of Chronic Diseases. Nature Research 2019;9:12918
8. Lombardo L et al. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8(6):504-508
9. Lombardo L. La SIBO: novità diagnostico-terapeutiche. Rivista Società di Medicina Generale 2013;1:27-30
10. Maier L et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature 2018;555:623-628
11. Barbut F. Managing antibiotic associated diarrhoea. Probiotics may help in prevention. BMJ 2002; 324:1345-1346
12. Jackson MA et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut 2016;65:749-756
13. Jaynes M, Kumar AB. The risks of long-term use of proton pump inhibitors: a critical review. Ther Adv Drug Saf 2019;10:1-13
14. Hojo M et al. Gut Microbiota Composition Before and After Use of Proton Pump Inhibitors. Dig Dis Sci 2018; 63(11):2940-2949
15. Imhann F et al. The influence of proton pump inhibitors and other commonly used medication on the gut microbiota. Gut Microbes 2017;8(4):351-358
16. Hafiz RA et al. The Risk of Community-Acquired Enteric Infection in Proton Pump Inhibitor Therapy: Systematic Review and Meta-analysis. Ann Pharmacother 2018;2(7): 613-622.
17. Bryrup T et al. Metformin-induced changes of the gut microbiota in healthy young men: results of a non-blinded, one-armed intervention study. Diabetologia 2019;62(6): 1024-1035.
18. Elbere I et al. Association of metformin administration with gut microbiome dysbiosis in healthy volunteers. PLoS One. 2018;13(9):e0204317.
19. Caparrós-Martín JA et al. Statin therapy causes gut dysbiosis in mice through a PXR-dependent mechanism. Microbiome. 2017;5(1):95
20. Nolan JA et al. The influence of rosuvastatin on the gastrointestinal microbiota and host gene expression profiles. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2017;312(5): G488-G497
21. Gasbarrini A et al. I probiotici in medicina interna. Annali Italiani di Medicina Interna 2004;19(Suppl 3):25S-45S
22. Ministero della Salute. Linee Guida Probiotici e Prebiotici, 2005. Revisione Marzo 2018
23. Capurso L. I probiotici. Recenti Prog Med 2016; 107: 267-277
24. Azad MAK et al. Immunomodulatory Effects of Probiotics on Cytokine Profiles. Biomed Res Int 2018;2018: 8063647.
25. Epicentro Istituto Superiore di Sanità (ISS). Salmonella. (https://www.epicentro.iss.it/salmonella/). Accesso Dicembre 2019
26. Conway PL. Selection Criteria for Probiotic Microorganisms. Asia Pac J Clin Nutr 1996;5(1):10–4
27. Vecchione A et al. Compositional Quality and Potential Gastrointestinal Behavior of Probiotic Products Commercialized in Italy. Front Med 2018;5:59
28. Ianiro G et al. Bacillus clausii for the Treatment of Acute Diarrhea in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 2018; 10:1074
29. Nista EC et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1181-1188
30. World Gastroenterology Organization. Guidelines on probiotics, February 2017.
31. Enterogermina RCP