Diabete di tipo 1, tra genetica, sistema immunitario e microbioma intestinale

22 settembre 2017

Harvard Medical School, Boston (USA) & Università di Sassari (Italia) & Porto Conte Ricerche (Italia) STUDIO ORIGINALE

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Un team di ricerca italo-americano ha di recente pubblicato sulla rivista scientifica PNAS i risultati di uno studio, condotto su modelli murini, con lo scopo di indagare la correlazione tra una specifica condizione di espressione genica, l’instaurarsi del diabete di tipo 1 e la composizione del microbioma intestinale.

Nonostante il diabete di tipo 1 (T1D), patologia autoimmune caratterizzata dalla distruzione di insulina, già estremamente compromessa, da parte dei linfociti T, sia determinato da un polimorfismo multi-genetico tutt’ora poco chiaro, sembrerebbero essere implicati, come in molte altre malattie autoimmuni, i geni HLA e MHC.

Determinati aplotipi di questi geni, cioè combinazioni alleliche in una precisa regione cromosomica, sembrerebbero inoltre aumentare il rischio di insorgenza di T1D, altri, al contrario, hanno dimostrato avere un ruolo protettivo.

Silverman e colleghi quindi, con questo lavoro di ricerca, hanno voluto approfondire il ruolo delle forme alleliche MHC-II e HLA-D, con i relativi complessi, nel proteggere da malattie autoimmuni, tra le quali il diabete. Questa peculiare caratteristica è già stata evidenziata da studi precedenti.

Lo studio è stato condotto su modelli murini NOD (nonobese diabetic) i quali sono soggetti a infiltrazioni di leucociti a livello pancreatico che portano ad alterazioni nella produzione fisiologica di insulina fino all’instaurarsi, in una frazione di loro, della patologia diabetica vera e propria tra la dodicesima e quattordicesima settimana.

I modelli NOD predisposti alla patologia presentano infatti un’inusuale complesso MHC-II A mentre sono privi di quello Eα:Eβ. Al contrario, NOD geneticamente modificati per esprimere il complesso E si sono dimostrati protetti dal T1D e parzialmente o interamente dalla carenza di insulina. Analogamente all’uomo inoltre, il T1D è risultato T-cells dipendente anche nel topo.

Il meccanismo di protezione E- mediato si presentava ai ricercatori poco chiaro. Per approfondire questo aspetto, sono stati messi a punto tre diversi modelli NOD modificando l’espressione genica, il periodo di osservazione e le condizioni ambientali. Dai vari test condotti è risultato chiaro di come l’insorgenza di T1D, sia murino sia umano, non sia prettamente correlata a fattori genetici ma anche di come siano implicate ulteriori cause esterne.

Recenti studi hanno più volte sottolineato come il microbioma intestinale sia implicato nella promozione o protezione di diverse patologie autoimmuni. Del resto, microbioma e complessi genetici sono risultati più volte correlati. Da alcune ricerche infatti, il complesso MHC/HLA sembrerebbe influenzare la formazione e la diversificazione del microbioma intestinale soprattutto durante le prime fasi dello sviluppo embrionale. Anche la presenza di Eα sembrerebbe fornire all’individuo una protezione indiretta dalle patologie autoimmuni agendo tramite la flora del microbioma. Silverman e gli altri ricercatori hanno quindi voluto verificare queste ipotesi applicando diversi approcci sperimentali su modelli murini.

Le madri Eα/NOD trasmettono alla progenie la protezione da diabete di tipo 1

La prole di madri NOD esprimenti Eα hanno un’incidenza di TD1 significativamente inferiore rispetto a quella di madri Eα -/- rispettivamente di 39% vs 65%. Questo potrebbe essere spiegato grazie all’imprinting genetico, al trasferimento di anticorpi e alla colonizzazione microbica.

È emerso anche che il trattamento con certi tipi di antibiotici porta ad alterata produzione di insulina e cambiamento nella composizione del microbioma intestinale della prole di femmine Eα/NOD.

Per poter affermare ciò, sono stati somministrati a femmine Eα/NOD vari tipi di antibiotici quali vancomicina, metronidazolo, neomicina e ampicillina. Tutti gli antibiotici hanno portato alla riduzione o totale perdita di microbioma.

Tra questi, la vancomicina in particolare ha dimostrato di alterare la produzione di insulina della prole in relazione alla fase di sviluppo. Se l’antibiotico viene somministrato entro la sesta settimana di gestazione infatti porta ad effetti negativi sull’insulina embrionale. Tra la sesta e decima settimana, al contrario, non si verifica alcuna alterazione.

È stato inoltre analizzato il microbioma fecale delle femmine gravide in trattamento, della prole e di modelli di controllo, cioè non esposti a vancomicina. Il microbioma alterato della madre si trasmette alla progenie fino alla decima settimana d’età.

I ricercatori hanno osservato anche che il complesso MHC-II  Eα:Eβ esercita il suo ruolo protettivo attraverso la modulazione del microbioma intestinale durante la prima fase di sviluppo embrionale con conseguente modificazione del sistema immunitario locale.

Sono stati comparati modelli Eα/NOD e NOD. A livello del cieco e nel materiale fecale la composizione del microbioma è risultata diversa come anche il grado di legame con le immunoglobuline IgA implicate nella localizzazione microbica.

In conclusione da questo studio emerge che:

  • L’associazione tra determinati alleli di MHC e HLA offre protezione dalle patologie autoimmuni, tra le quali il diabete di tipo 1
  • La prole riceve dalla madre la protezione da patologie autoimmuni per via verticale
  • L’espressione e la maturazione del microbioma intestinale, soprattutto durante le prime fasi dello sviluppo embrionale, è mediata dal complesso Eα:Eβ
  • L’assunzione di antibiotici in tenera età o in gravidanza potrebbe alterare la protezione genetica dalle malattie autoimmuni

Nonostante questi risultati sembrerebbero trasferibili all’uomo sono da considerarsi ancora preliminari. Data l’elevata incidenza del diabete di tipo 1, in aumento negli ultimi decenni, la questione rimane aperta e ulteriori studi saranno necessari per verificare l’effettiva correlazione tra microbioma, genetica e sistema immunitario.

Silvia Radrezza

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