Diabete in gravidanza: modulare il microbiota intestinale per ridurre le complicazioni

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Stato dell’arte
Diversi agenti patogeni di origine alimentare possono indurre la morte cellulare programmata (apoptosi) nelle La composizione del microbiota intestinale è associata alla durata complessiva Il legame tra microbiota intestinale, periodo gestazionale ed eventuali patologie preesistenti è un ambito di ricerca relativamente ancora poco esplorato.

Cosa aggiunge questa ricerca
I ricercatori hanno somministrato farmaci antibiotici a topi neonati sani e ne hanno monitorato lo stato di salute fino per tutta la vita. Come previsto, gli antibiotici hanno impoverito il Scopo dello studio è stato quello di approfondire il ruolo del microbioma in gestanti con diabete di tipo 1, patologia generalmente associata a un maggior rischio sia per la madre sia per il feto.

Conclusioni
Rispetto a gestanti sane, quelle con diabete hanno mostrato un microbioma con caratteristiche pro-infiammatorie più spiccate, che potrebbero comportare complicanze in gravidanza. Interventi dietetici mirati al ripristino dell’equilibrio batterico potrebbero essere utili.

Donne affette da diabete di tipo 1, durante la gravidanza, presentano un microbiota intestinale più spostato verso un profilo pro-infiammatorio con conseguente infiammazione intestinale. 

Tali alterazioni potrebbero aumentare il rischio di complicazioni sia per la madre sia per il feto solitamente associate con la patologia diabetica. Nonostante ulteriori conferme siano necessarie, intervenire in maniera mirata sul microbiota modificando per esempio la dieta potrebbe essere un valido aiuto. 

È quanto conclude lo studio di Alexandra J.R-Schulze e colleghi della Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research di Melbourne di recente pubblicato su Microbiome

Microbiota intestinale in gravidanza

Cambiamenti nella composizione del microbiota sono stati associati a innumerevoli fattori sia esterni sia dell’ospite. 

Tra questi, la gravidanza impatta non soltanto sulla fisiologia della donna, ma anche sulle caratteristiche della popolazione batterica intestinale. Come e con quali conseguenze sono tuttavia punti ancora poco esplorati soprattutto se si aggiungono patologie preesistenti quali il diabete. 

Già di per sé una patologia problematica, il diabete di tipo 1 (T1D) in gravidanza è associato a infiammazione intra- ed extra-uterina con rischio di complicazioni serie. Alterazioni nel profilo batterico in termini di composizione e funzionalità sono già state dimostrate in presenza di diabete di tipo 1 con, ad esempio, una riduzione nella ricchezza e nell’abbondanza di determinati batteri (diminuzione dei produttori di lattato o l’aumento del genere Bacteroides ad esempio). 

Nonostante non siano necessariamente correlati a diabete di tipo 1, questi cambiamenti potrebbero avere conseguenze cliniche (indebolimento della barriera intestinale, squilibrio metabolico ecc.) ancor più delicate se con gestazione in corso. 

Vista la scarsa conoscenza in merito, scopo dei ricercatori è stato quello di indagare e comparare il profilo batterico di gestanti con (n=35) e senza (n=31) diabete di tipo 1 coinvolte nella coorte di studio ENDIA (Australia-wide Environmental Determinants of Islet Autoimmunity). 

Campioni fecali sono stati prelevati ad ogni trimestre (T1, T2, T3). Vediamone i punti principali e quanto emerso. 

Diabete e microbioma: cosa emerge dallo studio

Dall’analisi del profilo complessivo sono state identificate 340 specie batteriche. Tra queste, le 25 più abbondanti hanno ricoperto più del 50% di tutto il microbioma ad ogni trimestre. Confrontando poi donne con e senza diabete e nel tempo si sono riscontrate differenze di composizione. In particolare:

  • analoga la ricchezza batterica se considerata la presenza o meno di patologia o il tempo gestazionale
  • di contro, la beta diversity ha mostrato marcata deviazione in base allo status clinico, minore con il tempo. Nessuna differenza è infatti stata registrata tra il T1 e T2. Di contro, tra primo e terzo trimestre si è vista un riarrangiamento a livello di specie, genere, famiglia e phylum anche dopo la correzione per il numero di campioni considerati
  • differenze di beta-diversity si riflettono in cambiamenti tassonomici. Tra questi, la specie Bacteroides caccae e l’ordine Enterobacteriales sono risultati aumentati nel gruppo con diabete di tipo 1  lungo i trimestri. Di contro, una diminuzione nelle stesse è stata dimostrata da Bacteroidales bacterium ph8 (ceppo, genere e famiglia) e dell’ordine Bifidobacteriales
  • modifiche non evidenti tra T1 e T2 anche in termini tassonomici. Cambiamenti più accentuati invece se si confronta T1 e T3 come, ad esempio, un aumento di un ceppo non classificato di Bacteroides caccae, della specie Bacteroides vulgatus e Bacteroides uniformis contrapposto a una diminuzione di Bacteroidales bacterium ph8 (ceppo, specie e genere) e dell’ordine Bifidobacteriales
  • concentrandosi sul terzo trimestre, 13 specie, 13 ceppi, 2 generi, 3 famiglie, 2 ordini e 3 phyla sono stati identificati. Tra questi, Bacteroides caccae e Bacteroides uniformis, un ceppo non classificato di Bacteroides caccae e Bifidobacteriales
  • dettagliando gli ordini più espressi, ossia Enterobacteriales e Bifidobacteriales, E. coli è emerso essere una delle specie più abbondanti di Enterobacteriales e come, assieme a una specie non classificata di Escherichia, rappresenti quasi la totale abbondanza di questo ordine. Tra i Bifidobacteriales invece, Bifidobacterium adolescentis e Bifidobacterium longum sono risultati tra i più espressi
  • l’abbondanza di E. coli in T3 e di B. adolescentis in T1 hanno mostrato differenze significative tra il gruppo con e senza T1D

Esplorando poi gli effetti del tempo gestazionale sul microbioma: 

  • nessuna differenza di ricchezza batterica (alpha diversity) è emersa tra i due gruppi
  • di contro, una separazione si è registrata in termini di beta diversity tra donne sane e con diabete, ma solo a livello di ceppo e specie
  • se considerato solo il gruppo diabete di tipo 1, differenze di beta diversity nel tempo sono invece state registrate a tutti i livelli tassonomici (tranne che per ordine e phylum) suggerendo una maggiore instabilità
  • nel gruppo con T1D, durante la gestazione si è visto un decremento di una specie non classificata di Peptostreptococcaceae, della specie Odoribacter splanchnicus, del genere Prevotella dominato dalla specie Prevotella copri e del phylum Verrucomicrobia. Ad aumentare invece, un ceppo non classificato di Streptococcus thermophilus, la specie Streptococcus thermophilus e la famiglia Porphyromonadaceae
  • tra le gestanti sane, diminuiti nel tempo sono risultati essere (in ordine) Anaerostipes hadrus (ceppo GCF000332875) e la specie Anaerostipes hadrus, un ceppo non classificato di Haemophilus parainfluenzae e la specie Haemophilus parainfluenzae, il genere Haemophilus, la famiglia Pasteurellaceae, la specie Lachnospiraceae bacterium 1157FAA e una non classificata di Veillonella. Andamento contrario per Ruminococcus sp. 5139BFAA GCF000159975 e Lachnospiraceae bacterium (3157FAACT1 e GCF000218405) e corrispondenti specie, un ceppo non classificato di Streptococcus thermophilus e Bifidobacterium animalis e relative specie

Effetti sul profilo clinico

Considerando poi il profilo microbico e quello clinico:

  • come preventivato, i livelli sierici di 1,5-anidroglucitolo (1,5-AG), marcatore di controllo glicemico nel breve periodo, hanno mostrato notevoli disparità in base allo stato clinico. Nel gruppo con T1D è inoltre risultato correlato con valori di beta diversity anche se solo a livello di phyla. Nessun’altra associazione è stata riscontrata con questo marcatore (età, dieta, BMI ecc.)
  • parziali differenze di microbioma (ceppi e specie) anche in relazione all’espressione di antigeni leucocitari di classe 2 (HLA). HLADR34, HLADR3X e DR4X sono infatti stati relazionati all’abbondanza di Eubacterium ramulus GCF000469345, alla specie Eubacterium ramulus in T1, a un ceppo non classificato di Eubacterium rectale e alla specie Eubacterium rectale in T3. Tuttavia, nessuno dei taxa identificati come alterati in base allo stato clinico sono stati impattati dal tipo di HLA

Con lo scopo di validare i dati fin qui ottenuti attraverso indagini di metagenomica, i ricercatori hanno applicato anche una qPCR concentrandosi su B. caccae e B. vulgatus in quanto i più differenzialmente espressi confermando quanto osservato. 

Si è dunque passati all’analisi funzionale e di cluster batterici correlati registrando anche in questo caso delle variazioni T1D dipendenti. Ad esempio, la sintesi di lipopolisaccaridi o vitamina K2 coinvolta nella formazione di biofilm e tolleranza antibiotica è risultata aumentata in presenza di diabete di tipo 1  con, di contro, una diminuzione della sintesi di acidi grassi a catena corta o di enzimi coinvolti nella degradazione della mucina. 

Considerando infine come il profilo generale del gruppo diabete di tipo 1 sia risultato incline a uno sviluppo infiammatorio, ne è stata verificata la reale presenza ed entità monitorando marcatori quali calprotectina fecale e della proteina I-FABP sierica (fatty acid-binding protein). 

Entrambi questi parametri hanno mostrato un incremento nel gruppo T1D in T3 rispetto ai controlli sani non risultato tuttavia correlati con nessun taxa identificato. 

Conclusioni

Per concludere quindi, il profilo del microbiota intestinale di gestanti con e senza diabete di tipo 1 ha mostrato parziali differenze in termini di composizione e abbondanza con un generale aumento di batteri pro-infiammatori

La relazione tra queste alterazioni e un eventuale aumento di rischio gestazionale rimane tuttavia da approfondire ulteriormente. 

Un intervento dietetico mirato per la diminuzione di questi ceppi pro-infiammatori potrebbe comunque dare benefici.

Silvia Radrezza
Laureata in Farmacia presso l’Univ. degli Studi di Ferrara, consegue un Master di 1° livello in Ricerca Clinica all’ Univ. degli Studi di Milano. Borsista all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS dal 2017 al 2018, è ora dottoranda in Scienze Farmaceutiche presso l’Univ. degli Studi di Milano.

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