Disbiosi intestinale e alti livelli di prolina aprono la strada alle infezioni da C. difficile

23 Novembre 2018 / di Giorgia Guglielmi

Mayo Clinic, Rochester, Minnesota (studio originale)

Stato dell’arte
Clostridioides difficile (precedentemente noto come Clostridium difficile) è un agente patogeno opportunistico che causa diarrea grave e talvolta pericolosa per la vita. Le alterazioni nella struttura del microbiota intestinale possono creare un ambiente favorevole per C. difficile, ma i fattori metabolici che contribuiscono allo sviluppo dell’infezione da C. difficile non sono ancora chiari.
Cosa aggiunge questa ricerca
Nei topi, l’alterazione del microbiota intestinale consente a C. difficile di prosperare attraverso l’aumento dei livelli dell’aminoacido prolina. Lo studio ha anche esaminato i pazienti con diarrea e ha identificato i fattori di rischio che potrebbero predire la disbiosi microbica e spiegare perché alcune persone potrebbero essere più suscettibili all’infezione da C. difficile.
Conclusioni
Identificare i fattori che contribuiscono all’infezione da C. difficile potrebbe portare a nuovi approcci terapeutici.

Nei topi, una composizione alterata del microbiota intestinale porta a un aumento di alcuni amminoacidi, in particolare della prolina, che viene utilizzata come fonte alimentare dall’agente patogeno opportunistico C. difficile. Una nuova ricerca dimostra che questo conferisce al microbo un vantaggio competitivo e favorisce lo sviluppo dell’infezione da C. difficile.

Lo studio, condotto da Eric Battaglioli, della Mayo Clinic di Rochester in Minnesota, è stato pubblicato su Science Translational Medicine.

Il C. difficile può causare diarrea grave e talvolta pericolosa per la vita. Le alterazioni della comunità microbica dell’intestino, per esempio a seguito dell’assunzione di antibiotici, possono ridurre la diversità microbica intestinale e la produzione di metaboliti inibitori.

Questa situazione crea un ambiente favorevole per C. difficile, ma i fattori metabolici che contribuiscono allo sviluppo dell’infezione da C. difficile non sono ancora chiari. Per caratterizzare questi fattori, i ricercatori hanno condotto esperimenti su uomini e topi.

Microbiota intestinale e diarrea, la disbiosi  è simile a quella da C. difficile

Il team ha analizzato la composizione microbica intestinale di 115 persone con diarrea. Il microbiota intestinale poteva essere diviso in due gruppi: un microbiota sano, simile a quello delle persone sane, e un microbiota disbiotico, che era simile a quello delle persone con infezione da C. difficile.

Cinque fattori hanno predetto la disbiosi nelle persone con diarrea: assunzione di antibiotici nelle precedenti 3 settimane, immunosoppressione, ospedalizzazione attuale o recente e precedente infezione da C. difficile.

La disbiosi intestinale facilita l’infezione da C. difficile

Per testare gli effetti della disbiosi sulla suscettibilità all’infezione da C. difficile, i ricercatori hanno trasferito il microbiota intestinale da due individui disbiotici e da due persone sane in topi privi di germi. Quindi, hanno dato C. difficile ai roditori.

Rispetto ai topi che hanno ricevuto un microbiota intestinale sano, quelli che hanno ricevuto il microbiota disbiotico hanno mostrato:

  • carichi significativamente più alti di C. difficile nelle feci
  • consistenza delle feci più morbida
  • quantità aumentate di tossina B di C. difficile nelle feci
  • infiammazione aumentata
  • livelli più elevati di citochine associate a infezione da C. difficile nel colon

Un microbiota intestinale disbiotico e stato metabolico

Successivamente, il team ha utilizzato la trascrittomica, la metabolomica e la risonanza magnetica nucleare per analizzare le feci di topi disbiotici e sani e definire i fattori che favorivano l’infezione da C. difficile.

Rispetto ai topi sani, i topi disbiotici hanno mostrato:

  • ridotta espressione di diversi geni legati alla captazione e al metabolismo degli aminoacidi, nonché produzione di acidi grassi a catena corta e di acidi biliari secondari
  • aumento dei livelli di 12 aminoacidi, in particolare della prolina

Studi precedenti hanno dimostrato che gli aminoacidi modulano la produzione di tossine e supportano l’infezione da C. difficile nei topi trattati con antibiotici. Così il team si è proposto di valutare la crescita di C. difficile in un mezzo con concentrazioni di aminoacidi decrescenti. L’agente patogeno è cresciuto meglio a concentrazioni di amminoacidi più alte, il che suggerisce che la disponibilità di amminoacidi gli conferisce un vantaggio competitivo in condizioni permissive, come bassi livelli di acidi biliari secondari.

La capacità di usare la prolina dà a C. difficile un vantaggio competitivo in caso di disbiosi

È stato dimostrato che C. difficile è in grado di utilizzare l’amminoacido prolina come unica fonte di energia. In effetti, i ricercatori hanno scoperto che sia i topi disbiotici sia quelli sani avevano una maggiore espressione di prdA, un enzima che contribuisce al metabolismo della prolina.

Tuttavia, nei topi sani tre specie batteriche commensali hanno espresso prdA, mentre nei topi disbiotici solo C. difficile l’ha espressa.

Inoltre, i topi nutriti con una dieta priva di prolina avevano un carico di C. difficile inferiore di cinque volte rispetto ai topi alimentati con una dieta normale.

Il trapianto di microbiota riduce la prolina libera e la suscettibilità all’infezione da C. difficile

Infine, per determinare se il trapianto di microbiota fecale potrebbe ridurre il C. difficile suscettibile nei topi disbiotici, il team ha trasferito il microbiota intestinale di una persona sana a topi disbiotici e sani.

Mentre il microbiota intestinale di topi sani è rimasto invariato dopo il trapianto, quello dei topi disbiotici è aumentato in ricchezza microbica.

I topi disbiotici sono diventati resistenti all’infezione da C. difficile, senza segni di infiammazione intestinale e senza C. difficile nelle feci. In questi topi, il trapianto fecale ha comportato anche una significativa diminuzione della prolina libera.

In sintesi, lo studio mostra che l’ambiente metabolico generato dalla disbiosi microbica intestinale può modulare la suscettibilità all’infezione da C. difficile. Lo studio ha anche individuato potenziali fattori associati alla disbiosi e all’infezione da C. difficile, che potrebbero portare a nuove strategie di prevenzione e trattamento. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare questi fattori in diverse coorti di pazienti.

Traduzione dall’inglese a cura della redazione

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Esame/test del microbiota intestinale