L’asse agmatina-FXR-GLP1 iniziata dal ceppo Bacteroides vulgatus sembrerebbe essere coinvolta nello sviluppo della sindrome dell’ovaio policistico. L’intervento farmacologico su uno di questi attori ha mostrato un miglioramento del disturbo, suggerendo un potenziale approccio terapeutico.

È quanto conclude lo studio di Chuyu Yun e colleghi della Peking University (Cina), di recente pubblicato su Nature Metabolism.

Ovaio policistico e microbioma

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è tra le più comuni cause di infertilità. Questo disordine endocrino colpisce infatti il 6-20% delle donne in età riproduttiva nel mondo. La complessità dei sintomi e, spesso, la presenza di co-patologie impattano pesantemente sia sulla vita della donna sia sull’economia del Paese. Per questo, capirne l’esatta eziologia è essenziale per un sua corretta gestione e prevenzione.

Da studi precedenti si è visto come con un fenotipo simil-PCOS ci sia anche un significativo aumento di B. vulgatus nei modelli murini e come questo sia associato a un parallelo incremento di idrolasi dei sali biliari (BSH). 

Per investigarne il diretto coinvolgimento, i ricercatori hanno geneticamente silenziato BVU3993, BVU2699 e BVU1032 per bloccare la produzione di BSH. Tra tutti, solo la mutazione a carico di BVU2699 (Bv-ΔBSH) ha mostrato di influenzare il fenotipo facendo perdere la capacità di coniugare acidi biliari senza tuttavia modificare la crescita e capacità di colonizzazione. 

L’effetto di Bv-ΔBSH è stato poi studiato in vivo colonizzando modelli murini invece che con il ceppo nativo B. vulgatus (Bv) dimostrando:

• nessun cambiamento è stato osservato nel profilo degli acidi biliari fecali o circolanti,
• i livelli sierici di IL-22 sono risultati ridotti nel gruppo con Bv nativo, nessun cambiamento nella controparte,
• il gruppo Bv-ΔBSH ha invece mostrato un fenotipo simil-PCOS con uno stop della fase di maturazione sessuale, presenza di follicoli policistici, alterati livelli ormonali e di tolleranza al glucosio.

B. vulgatus e GLP-1

Bv-ΔBSH sembrerebbe quindi in grado di indurre PCOS con un meccanismo indipendente dalla via di acidi biliari. Per testare questa ipotesi, sono state coinvolte 20 donne con PCOS e altrettante sane, per misurarne i livelli circolanti di ormoni ipoglicemizzanti dell’intestino quali GLP-1, GDF15 o GIP. Gli ormoni ipoglicemizzanti hanno infatti mostrato di poter migliorare il metabolismo sistemico e di regolare il sistema riproduttivo. 

I livelli di GLP-1 nel gruppo PCOS, a differenza di quelli di GDF15 o GIP, hanno mostrato una diminuzione significativa e di essere negativamente correlati con androstenedione, ormone utilizzato per valutare la funzionalità delle ghiandole surrenali.

Una down-regolazione di GLP-1 è stata poi osservata in modelli colonizzati sia con Bv sia con Bv-ΔBSH e trattati o meno con colestiramina, suggerendo come possa essere un importante meccanismo di induzione di PCOS indipendentemente dall’alterazione degli acidi biliari. 

Infatti, somministrando liraglutide, un’agonista di GLP-1, si è visto un miglioramento del fenotipo simil-PCOS con un ripristino del ciclo riproduttivo e ormonale.

Ma come B. vulgatus inibisce la secrezione di GLP-1 dalle cellule dell’epitelio intestinale? 

• Per rispondere i ricercatori hanno qui utilizzato una linea di cellule epiteliali (STC-1) esponendola a Bv. Analisi di trascrittomica hanno poi dimostrato come una diminuzione nella secrezione di GLP-1 sia accompagnata da una minor espressione del gene Gcg e del pathway di glicolisi;
• Bv può, di contro, attivare il recettore farnesolo X (FXR). In modelli con simil-PCOS si è infatti registrato un marcato incremento dei suoi geni target Shp e Fgf15 a livello epiteliale;
• in pazienti con PCOS si è poi notato un aumento nell’espressione del biomarcatore sierico (FGF19) dell’attivazione di FXR, con, di contro, una diminuzione di 7alfa-idrossi-4-colesten-3-one, notoriamente inibito da questo recettore;
• inibendo l’espressione di FXR in un’altra linea di STC-1,  Bv non è riuscito a diminuire GLP-1 suggerendo l’essenzialità del recettore.

Considerata l’essenzialità di FXR nell’inibizione di GLP-1 e parallela induzione di PCOS, in che modo Bv interagisce?

Il metabolita chiave sembrerebbe essere agmatina. Infatti:

• le concentrazioni fecali di agmatina in pazienti e in modelli PCOS sono risultate significativamente maggiori dei controlli;
• agmatina ha mostrato di legarsi direttamente a FXR aumentandone l’attività (agonista);
• somministrando agmatina si è indotto un fenotipo simil-PCOS in modelli murini;
• di contro, riducendone la produzione si è visto un notevole miglioramento della condizione clinica.

Conclusioni

In conclusione, questo studio dimostra come agmatina, metabolita di B. vulgatus, induce fenotipi simil-PCOS in modelli murini. In particolare, B. vulgatus attiva il recettore FXR nell’epitelio intestinale andando, di conseguenza, a inibire la produzione di GLP-1. Intervenire a monte sulla produzione di agmatina ha mostrato marcati benefici nel miglioramento della condizione clinica.