Colera: allo studio un probiotico e un nuovo vaccino per bloccare l’infezione

21 Giugno 2018

Harvard Medical School, Boston, MA (studio originale)
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA (studio originale)
 National Institutes of Health, Bethesda, MD (studio originale)

Il vaccino vivoHaiti V” e il probiotico Lactococcus lactis rappresentano i candidati ideali nella lotta alle epidemie di colera andando a ridurre la probabilità di incorrere nell’infezione oltre che ad alleviarne la gravità se già in corso.

È quanto dimostrato dagli studi condotti rispettivamente da Troy P. Hubbard e Ning Mao, pubblicati in contemporanea su Science Translational Medicine.

Dal commento riassuntivo dei due lavori a cura di Robert H. Hall, pubblicato anch’esso su Science Translational Medicine, capiamo come il colera sia tuttora un’infezione endemica in più di 40 Paesi al mondo andando a provocare ad ogni ciclo di epidemia moltissime vittime soprattutto a causa di strutture di assistenza inadeguate o mezzi di prevenzione insufficienti.

L’agente responsabile è il batterio patogeno Vibro Cholerae che, contaminando acqua e cibi, colonizza l’intestino umano provocando diarrea acquosa consistente con conseguente disidratazione dell’individuo che può risolversi con un esito fatale se non praticata l’opportuna reidratazione.

Oggi è disponibile un vaccino orale anti-colera, contenente l’intero batterio non vivente, dalla modesta efficacia protettiva raggiunta attraverso la somministrazione di due singole dosi a 14 giorni di distanza e che necessitano di un ambiente di conservazione refrigerato.

Date le precarie condizioni sanitarie e ambientali nelle quali questo tipo di epidemia tende a svilupparsi, questo approccio vaccinale, benché utile, risulta poco maneggevole richiedendo lunghe tempistiche per attivare la risposta immunitaria innata, condizioni particolari di stoccaggio e, soprattutto, non raggiungendo gli esiti di copertura sperati.

Recentemente, come testimoniano questi due lavori, le strategie nel controllo della diffusione del colera hanno registrato una svolta interessante. Andiamo dunque a descrivere più nel dettaglio le metodologie seguite e le scoperte fatte dai due gruppi di ricerca americani.

Haiti V: un nuovo vaccino contro il colera

Nel loro studio, T.P. Hubbard e colleghi hanno descritto una nuova proposta di vaccino contro il colera creato a partire dal ceppo di V. Cholerae “El Tor”, responsabile dell’epidemia di Haiti nel 2010, da cui il nome “Haiti V”.

Nel ceppo virale di partenza, d’ora in poi “Haiti WT”, sono state introdotte 9 modificazioni genetiche al fine di renderlo quanto più sicuro possibile. Sono stati perciò eliminati i fattori intrinseci associati alla virulenza, alla reattività tossica e alla resistenza antibiotica assicurandone tuttavia una stabilità genomica complessiva.  

La forma viva-attenuata del nuovo ceppo di colera ottenuto, l’Haiti V, è stata inoculata in modelli di conigli giovani a livello intestinale e valutata in termini di capacità colonizzante e di efficacia protettiva dei confronti dello sviluppo dell’infezione, confrontandola poi con la versione originaria somministrata, al contrario, come batterio morto.

Ecco i principali risultati ottenuti.

  • Haiti V colonizza ampiamente l’intestino dei modelli animali senza causare diarrea da infezione colerica, contrariamente a quanto osservato per Haiti WT;
  • La pre-colonizzazione a 24 ore con Haiti V nella forma viva-attenuata protegge dallo sviluppo dell’infezione in seguito a contagio. Questa proprietà non è stata dimostrata con la somministrazione di Haiti V nella forma non vivente;
  • Haiti V protegge dall’infezione colerica anche in presenza di varianti del ceppo “El Tor” dimostrando come induca resistenza alla colonizzazione del patogeno in maniera non strettamente selettiva, aspetto fondamentale per poter far fronte a diversi agenti eziologici con un’unica formulazione vaccinale;
  • Haiti V induce la protezione dall’infezione colerica in tempi molto rapidi determinando una prognosi di malattia molto più favorevole. Tutti gli animali inoculati con Haiti WT hanno infatti presentato diarrea in media dopo 15 ore raggiungendo l’ultimo stadio di malattia entro le 29 ore. Di contro, Haiti V ha prolungato notevolmente le tempistiche di comparsa dei sintomi, 28.3 ore in media, incrementando inoltre il tasso di sopravvivenza;
  • La rapidità con la quale Haiti V porta protezione e resistenza alla malattia è una caratteristica peculiare e non sovrapponibile a quella di altri vaccini. I dati di colonizzazione intestinale, direttamente correlati alla protezione offerta, suggeriscono invece un comportamento analogo ad agenti probiotici.

Il probiotico Lactococcus lactis e le sue proprietà anti-coleriche

I batteri normalmente presenti nei cibi che quotidianamente consumiamo rivestono un ruolo fondamentale nell’equilibrio del nostro intestino.

Andando a modulare la tipologia e la quantità di questi batteri possiamo perciò apportare modifiche sostanziali nel microambiente intestinale e, per esempio, sfavorire la colonizzazione di determinati patogeni.

Su queste basi, il team di Ning Mao ha testato, prima in vitro e poi su modelli murini di infezione colerica, le capacità del probiotico Lactococcus lactis, prodotto naturale del latte fermentato, nel bloccare la colonizzazione di V. cholerae e, di conseguenza, lo sviluppo dell’infezione.

È ormai noto come V. cholerae sia estremamente sensibile a condizioni acide di pH e come L. lactis sia in grado di produrre alte dosi di acido lattico andando ad acidificare l’ambiente.  

  • L. lactis ha contrastato con successo la proliferazione di V. cholerae sia in vitro che in vivo, capacità non riscontrata nella variante di L. lactis mutato nel gene di produzione di acido lattico dimostrandone il ruolo fondamentale;
  • I modelli murini di infezione colerica hanno dimostrato maggiore sopravvivenza se co-inoculati simultaneamente o preventivamente (entro le 10 ore) con L. lactis;
  • La co-inoculazione simultanea di L. lactis e V. cholerae comporta una riduzione pari a 100 volte in termini di espressione a carico di quest’ultimo;
  • Un regolare supplemento di L. lactis può prevenire lo sviluppo aggressivo dell’infezione limitando le capacità colonizzanti del patogeno;
  • La protezione indotta da L. lactis attraverso l’aumento dei livelli di acido lattico si riscontra anche a 26 ore dalla sua introduzione;

Lactococcus lactis è stato poi bioingegnerizzato e reso in grado di riconoscere nello specifico V. cholerae con lo scopo di renderlo non solo uno strumento preventivo o di trattamento, ma anche diagnostico.

Questo nuovo ceppo di L. lactis, detto L. lactis CSL, va infatti a riconoscere e legare la molecola CAI-1 prodotta unicamente dal patogeno in questione e, attraverso una reazione cromogenica in presenza di un substrato adatto, permette di quantificarne la presenza.

Andando a determinare la quota di espressione di V. cholerae, soprattutto nelle prime fasi di malattia, sarà quindi possibile gestire la terapia più semplicemente e in base alle reali necessità del paziente oltre che prevedere il potenziale decorso dell’infezione.

Le conclusioni degli studi

In conclusione, questi approcci innovativi presentati dai due gruppi di ricercatori offrono delle prospettive interessanti sulla prevenzione e sulla cura del colera che ancora oggi rappresenta un’emergenza in molti Paesi.

L’introduzione di una nuova proposta vaccinale a più rapida azione, Haiti V, e l’utilizzo calibrato di un probiotico normalmente presente nei prodotti caseari fermentati, Lactococcus lactis, sia come strumento preventivo che diagnostico, rappresentano sicuramente potenziali e valide strategie sanitarie che potranno salvare molte delle persone colpite da colera e non ancora adeguatamente trattate.

Silvia Radrezza

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