Sono stati presentate a Chicago, in occasione dell’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2018, quattro nuove ricerche sul ruolo del microbiota intestinale e del metabolismo lipidico nella malattia di Alzheimer e altre demenze. Nel loro complesso, questi studi hanno investigato il modo in cui il sistema digestivo, comprese le funzioni intestinali e quelle epatiche, possa essere correlato a cambiamenti nel cervello che avvengono nei pazienti con Alzheimer.

Il microbioma intestinale è al centro di numerosi studi che hanno correlato specifici cambiamenti con diverse condizioni infiammatorie e autoimmuni. Grazie alla ricerca degli ultimi anni si è appreso molto su come la dieta, in particolare i modelli alimentari in generale, possa essere collegata alla salute cerebrale, al declino cognitivo e forse anche all’insorgenza delle demenze. Si è anche visto che l’infiammazione e i suoi marcatori – nel cervello e in altri tessuti – sono associati all’Alzheimer e ad altre forme di demenza. Comprendere in che modo la dieta e i batteri intestinali interagiscano con il cervello e ne influenzino la salute – come causa, fattore scatenante o fattore di rischio / protezione – è un’area di indagine relativamente nuova per l’Alzheimer.

Recentemente, è stato dimostrato che alcune componenti del microbiota intestinale possono promuovere l’accumulo di proteine nel cervello. Questo è un aspetto importante, perché l’accumulo di proteina amiloide e tau sono caratteristiche della malattia di Alzheimer. E recenti resoconti di esperimenti realizzati su modelli murini e progettati per provocare i sintomi dell’Alzheimer suggeriscono che cambiare il profilo batterico nel loro tratto digestivo – cambiando la loro dieta – può ridurre le placche amiloidi, ridurre l’infiammazione e migliorare la memoria.
Allo stesso tempo, un numero crescente di studi suggerisce che il metabolismo alterato di alcuni lipidi potrebbe essere un fattore importante nello sviluppo dell’Alzheimer. Molti dei geni associati all’Alzheimer, tra cui il cosiddetto gene del rischio di Alzheimer, APOE-e4, sono coinvolti nel trasporto o nel metabolismo dei lipidi.

I lipidi inoltre rappresentano la maggior parte della massa cerebrale, quindi i cambiamenti nella produzione o nel trasporto dei lipidi possono avere un effetto significativo sulla struttura e sulla funzione del cervello. Le funzioni chiave dei lipidi includono lo stoccaggio di energia e l’azione come componenti strutturali delle membrane cellulari.

«Nonostante sia ancora agli esordi, la ricerca sul microbiota intestinale è molto eccitante perché potrebbe aprire una nuova finestra sul perché la dieta e la nutrizione sono così importanti per la salute del cervello» ha affermato Maria Carrillo, PhD, Alzheimer’s Association Chief Science Officer.
«Per esempio, questo lavoro potrebbe dirci di più su come e perché i “grassi buoni” aiutano a mantenere il cervello sano e a guidare scelte dietetiche salutari».
«Inoltre, se risulta che questi batteri intestinali sono indicatori efficaci e precisi della causa o della progressione della malattia di Alzheimer, o entrambi, potrebbero essere utili come strumento di screening non invasivo – con un semplice esame del sangue. Potrebbero poi essere utilizzati per identificare le persone ad alto rischio per le sperimentazioni cliniche o per monitorare l’impatto di una terapia» ha aggiunto Carrillo.

«Tuttavia, siamo solo ai primi passi: non sappiamo ancora esattamente il significato dei cambiamenti che stiamo osservando – soprattutto nei modelli animali – e in particolare se essi siano la causa o l’effetto».

Il fegato e rischio Alzheimer: i lipidi svolgono un ruolo chiave?

I ricercatori del Alzheimer’s Disease Metabolics Consortium (ADMC), guidati da Rima Kaddurah-Daouk, PhD, docente di psichiatria presso la Duke University, e da Mitchel A. Kling, MD, professore associato di psichiatria alla Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania, hanno scoperto che livelli ridotti di plasmalogeni, una classe di lipidi che sono parte integrante delle membrane cellulari, sono associati a un aumentato rischio di Alzheimer.

I dati hanno anche suggerito differenze statisticamente significative nel metabolismo del plasmalogeno tra Alzheimer e gruppi di confronto e che alcuni dei livelli di plasmalogeno sono correlati con i livelli di liquido cerebrospinale (CSF) della proteina tau totale. I plasmalogeni sintetizzati nel fegato sono assorbiti da molti tipi di tessuto, incluso il cervello, e quelli presenti in maggiori quantità contengono l’acido grasso omega-3 acido docosaesaenoico (DHA) e l’acido eicosapentaenoico (EPA). Su queste molecole si è concentrato l’interesse della ricerca a causa delle loro potenziali proprietà antiinfiammatorie.

Tuttavia, studi precedenti non sono riusciti a dimostrare in modo convincente un effetto efficace di queste sostanze nelle persone affette da Alzheimer.

I ricercatori hanno misurato diversi plasmalogeni, inclusi quelli contenenti DHA ed EPA, nonché quelli contenenti l’acido adrenico omega-6 e i lipidi strettamente correlati, in due gruppo di persone:

• 304 soggetti con Alzheimer, 876 con lieve deterioramento cognitivo (MCI) o significant memory concerns (SMC) e 367 che erano cognitivamente normali (CN), arruolati negli studi -1, -GO o -2 dell’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI);
  
• 112 soggetti di cui 43 con Alzheimer, 18 con MCI e 51 CN arruolati presso il Penn Memory Center della Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.

«I dati suggeriscono che una ridotta produzione di plasmalogeni da parte del fegato può comportare una ridotta disponibilità di questi lipidi critici per il cervello, il che può contribuire a compromettere la funzione cognitiva e favorire un processo di neurodegenerazione nell’Alzheimer» ha affermato Kling.
«Questi dati forniscono una possibile spiegazione per la mancanza di effetti dell’olio di pesce o di DHA sulla funzione cognitiva o sul morbo di Alzheimer in studi precedenti».

Microbiota intestinale: possibile nuovo target terapeutico per l’Alzheimer

I ricercatori, che fanno parte del consorzio M2OVE-AD, finanziato dal National Institute on Aging (NIA), stanno attualmente cercando di capire meglio la connessione tra fegato alterato e funzione cerebrale nell’Alzheimer con l’obiettivo di identificare nuovi bersagli per il trattamento e la prevenzione.

«Nuovi dati stanno emergendo sul ruolo di miliardi di batteri che vivono dentro di noi e influenzano la nostra salute attraverso i metaboliti che producono. Alcuni sono benefici mentre altri aumentano il rischio di diverse patologie» ha commentato Kaddurah-Daouk.
«Il microbioma dell’intestino è stato implicato in malattie come il Parkinson, l’autismo e la depressione. E solo recentemente abbiamo iniziato a concentrarci sul suo possibile ruolo nella malattia di Alzheimer, guardando a possibili legami tra batteri intestinali, cambiamenti cognitivi e cambiamenti cerebrali» ha aggiunto.

Metaboliti degli acidi biliari alterati in MCI e Alzheimer

A momento sono pochi gli studi che hanno messo in relazione i cambiamenti metabolici periferici in termini di colesterolo e i biomarcatori correlati all’Alzheimer, tra cui l’accumulo di amiloide e tau, il metabolismo del glucosio cerebrale e l’atrofia strutturale.

Come riportato al congresso AAIC 2018, i ricercatori di ADMC hanno misurato i livelli sierici di 15 metaboliti degli acidi biliari in adulti anziani con Alzheimer allo stadio iniziale o a rischio per la malattia, facenti parti della coorte dell’Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Hanno inoltre analizzato l’associazione tra acidi biliari e i biomarcatori di amiloide, tau e neurodegenerazione per l’Alzheimer, sulla base di quanto recentemente proposto dal Research Framework 2018 dell’Istituto Nazionale sull’invecchiamento e dell’Alzheimer’s Association, utilizzando il fluido cerebrospinale (CSF) e i biomarcatori di neuroimaging (atrofia cerebrale misurata mediante risonanza magnetica, e metabolismo del glucosio cerebrale misurato da FDG-PET).

Gli scienziati, grazie anche al supporto del programma Accelerating Medicines Partnership-Alzheimer’s Disease (AMP-AD) condotto dalla NIA, hanno riscontrato un’associazione tra marcatori del microbioma intestinale e della funzione epatica e biomarcatori di neuroimaging strutturali e funzionali correlati all’Alzheimer, nonché biomarcatori del carico di amiloide-β e tau nel CSF.
In questo studio, gli acidi biliari prodotti dal microbioma sono aumentati nelle persone con Alzheimer e sono risultati associati a cambiamenti cerebrali funzionali e strutturali, tra cui il declino cognitivo, il metabolismo del glucosio cerebrale ridotto e una maggiore atrofia cerebrale.

Inoltre, questi stessi acidi biliari sono associati a un aumento dell’accumulo delle proteine amiloide e tau. In particolare:

• Le concentrazioni sieriche più basse di un acido biliare primario (CA) sono significativamente associate a un livello cognitivo peggiore, alla diminuzione del volume dell’ippocampo e alla diminuzione del metabolismo del glucosio nel cervello.
  
• Concentrazioni sieriche più elevate di un acido biliare primario coniugato (GCDCA) e di due acidi biliari secondari coniugati (GLCA e TLCA) prodotti dai batteri erano significativamente associate a valori più alti di CSF p-tau e CSF t-tau, alla diminuzione del volume dell’ippocampo e alla diminuzione del metabolismo cerebrale del glucosio.
  
• Elevate concentrazioni sieriche di tre acidi biliari secondari coniugati e acidi biliari primari prodotti dai batteri, in termini di rapporti (TDCA: CA, GDCA: CA e GLCA: CDCA) sono risultate associate a valori inferiori di Aβ1-42 nel CSF, diminuzione del volume dell’ippocampo e diminuzione del metabolismo del glucosio nel cervello.

«Questo è il primo studio che dimostra come i profili di acidi biliari alterati (superiori o inferiori) basati sul siero siano associati a biomarcatori di amiloide, tau e neurodegenerazione della malattia di Alzheimer» ha sottolineato Kwangsik Nho, PhD, assistant professor of radiology and imaging del Center of Neuroimaging presso la School of Medicine dell’Università dell’Indiana.
«Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare la causa delle variazioni di acidi biliari e i meccanismi specifici alla base di questa associazione».

Metaboliti circolanti e varianti genetiche della malattia di Alzheimer

Studi recenti suggeriscono che gli acidi biliari coinvolti nel metabolismo e nella clearance del colesterolo siano in qualche modo associati alla malattia di Alzheimer. Allo stesso tempo, ampi studi di associazione su tutto il genoma hanno scoperto oltre 25 varianti genetiche associate alla patologia, tra cui diverse coinvolte nel metabolismo dei lipidi.

Shahzad Ahmad, MSc, specializzando presso l’Erasmus Medical Center di Rotterdam, e i suoi colleghi hanno indagato se le varianti genetiche dell’Alzheimer possono influenzare il livello di colesterolo, degli acidi biliari e di altri composti biochimici nel sangue.

I ricercatori hanno utilizzato 5.994 campioni per l’analisi dei sottotipi di colesterolo (noti come sottofrazioni) – 4.647 provenienti dallo studio di Rotterdam (RS) e 1.327 dall’Erasmus Rucphen Family study (ERF). Hanno così scoperto che le variazioni genetiche nei geni di rischio di Alzheimer APOE-e4 e SORL1 sono significativamente associate a livelli ridotti di alcuni componenti del colesterolo che possono essere importanti per la salute e la riparazione delle membrane delle cellule cerebrali.

Le varianti genetiche associate all’Alzheimer in ABI3, TREM2, MS4A6A e ABCA7 sono risultate associate agli acidi biliari (desossicolato, glicodeossicolato solfato e il rapporto desossicolato in colato) e ad alcuni lipidi.

«La nostra speranza è che, una volta validate, queste associazioni tra il genoma e il metaboloma nell’Alzheimer rivelino nessi causali» ha detto Ahmad. «Solo allora potranno diventare bersagli per sviluppare terapie o strategie di prevenzione mirate».

Lipidi serici e malattia di Alzheimer nella coorte ADNI

I lipidi sono una componente importante delle membrane cerebrali. La maggior parte dei lipidi circolanti sono sintetizzati nel fegato e nell’intestino e si ritiene che possano influenzare l’accumulo di peptidi tossici – amiloide e tau – correlati alla malattia di Alzheimer.

I ricercatori del Centro di Metabolomica Davis-West Coast di ADMC e UC hanno misurato i livelli di oltre 400 lipidi contenuti nei campioni di sangue di soggetti provenienti dallo studio ADNI-1, a cui hanno partecipato 200 volontari sani, 400 pazienti con declino cognitivo moderato e 200 pazienti con Alzheimer.

Gli studiosi hanno valutato l’associazione di specifici lipidi, oltre che con l’Alzheimer, anche con atrofia cerebrale, accumulo di amiloide e tau, nonché il declino cognitivo utilizzando un nuovo metodo per raggruppare i lipidi in base alla similitudine chimica. Hanno scoperto che il metabolismo lipidico risulta alterato nelle persone con Alzheimer appartenenti alla popolazione dello studio ADNI-1.

In questi individui infatti diversi lipidi sono risultati significativamente alterati.
«Riteniamo che questi dati aiutino a spiegare gli scarsi risultati delle sperimentazioni cliniche sull’olio di pesce nel trattamento dell’Alzheimer» ha commentato Dinesh Kumar Barupal, PhD, coordinatore del programma per il Centro di Metabolomica della costa occidentale presso l’Università della California Davis, finanziato dall’NIH.