Asse intestino microbiota cervello: scoperto legame tra IBD e ansia-depressione

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Asse intestino microbiota cervello: scoperto legame tra IBD e ansia-depressione

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Stato dell’arte
Ansia e depressione sono spesso associate a disturbi intestinali infiammatori cronici come la colite ulcerosa e il morbo di Crohn. Le dinamiche non sono ancora chiare.

Cosa aggiunge questa ricerca
Scopo dello studio è approfondire le conoscenze del funzionamento del plesso coroideo, una delle barriere tra circolo sanguigno e cervello, in risposta all’infiammazione intestinale.

Conclusioni
Intestino e cervello sembrerebbero collegati da un’asse vascolare regolato dalla barriera intestinale e dal plesso coroideo cerebrale. Correggere una sua eventuale disregolazione potrebbe essere un target di intervento.

Il dialogo tra intestino e cervello è mediato dal plesso coroideo, porzione vascolare della barriera ematoencefalica. È qui infatti che si regola (e si blocca) l’ingresso di segnali infiammatori provenienti dall’ambiente intestinale in quello cerebrale. A questo isolamento sembrano essere correlate alterazioni del tono dell’umore, come ansia o depressione, identificabili quindi come parte della malattia e non manifestazioni secondarie.  

È quanto sottolinea la prof.ssa Maria Rescigno, coordinatrice di uno studio condotto dai ricercatori dell’Humanitas University (Milano) di recente pubblicato su Science.

IBD e cervello

Circa il 30% dei pazienti con patologia infiammatoria intestinale o IBD presentano sintomi extra-intestinali, psicologici inclusi. 

L’esistenza di una connessione tra intestino, fegato e cervello è ormai nota nonostante gli attori coinvolti non siano ancora del tutto chiari soprattutto in caso di patologia di infiammazione cronica pre-esistente come morbo di Crohn o rettocolite ulcerosa. 

A causa della traslocazione batterica che ne consegue, l’indebolimento della barriera vascolare intestinale o GVB (il famoso leaking) è risultato essere tra le principali cause di infiammazione sistemica. 

Il sistema nervoso centrale è dotato di un’importante vascolarizzazione che a livello di barriera va a costituire la barriera ematoencefalica (BBB) di cui fa parte anche il plesso coroideo (CP). Il plesso coroideo è infatti una struttura cerebrale che funge da “cancello” regolando l’ingresso di sostanze nutritive e cellule immunitarie nel cervello

Non solo. Sembrerebbe infatti avere un ruolo nel controllo dell’ingresso di altri mediatori, pro-infiammatori ad esempio. 

Scopo dello studio è stato quindi quello di approfondire il comportamento del plesso coroideo in presenza di infiammazione da malattia cronica intestinale (colite ulcerosa) e come questo sia collegato a un eventuale sviluppo di disordini mentali. Di seguito i principali passaggi e risultati.

Cosa emerge dallo studio italiano

Partendo da analisi di immunofluorescenza di biopsie di pazienti con colite si è visto come, in condizioni fisiologiche il cervello sia più permeabile. Di contro, in presenza di infiammazione la barriera (il plesso coroideo) sembrerebbe chiudersi come dimostra la diminuzione del marcatore di permeabilità vascolare PV1. 

Verificando poi tale profilo in modelli murini una volta aver indotto colite attraverso la somministrazione di destrano sodio solfato (DSS):

  • sia nel tessuto danneggiato sia in quello sano, si ha un aumento di proteine associate a vescicole (PV1) rispetto a controlli sani suggerendo una compromissione della GVB
  • l’alterazione di GVB è risultata essere accompagnata da una traslocazione di prodotti batterici
  • aumento persistente e significativo di PV1 nelle cellule endoteliali CD34+ indicativo di un ulteriore indebolimento di barriera
  • nessuna alterazione nelle proteine di giunzione stretta (zonulina, occludina ecc) nelle cellule endoteliali suggerendo un rimodellamento specifico di permeabilità trans-cellulare. Di contro, a livello delle cellule intestinali se ne è registrato un significativo decremento nell’espressione di ZO-1 durante il trattamento pro-colite. Livelli ritornati invece a valori fisiologici dopo una sospensione di DSS supportando un ripristino della permeabilità
  • nonostante il ripristino della permeabilità, si è registrato un progressivo accumulo plasmatico di IL6, citochina pro-infiammatoria, e monociti accompagnata da un aumento di PV1 intestinale. Non si è invece registrato un aumento circolante di neutrofili e macrofagi lasciando ipotizzare un’internalizzazione intestinale

Permeabilità intestinale

Proseguendo con la valutazione di permeabilità, sono state quindi valutate le giunzioni strette (claudina-5, zonulina-1) in risposta a infiammazione. 

  • nessuna differenza nell’espressione di claudina-5 rispetto ai controlli si è osservata nelle aree somatosensoriali e paraventricolari del talamo
  • di contro, zonulina-1 ha mostrato un decremento nei modelli con induzione di colite in entrambe le regioni per poi ritornare a valori fisiologici al termine dell’osservazione 
  • aumentata anche la permeabilità del plesso coroideo come suggerisce l’extra-vasazione del marcatore (destrano)

Ma quali sono i fattori che ne determinano la permeabilità? Diversi geni correlati a funzionalità epiteliale, immunitaria, metabolica hanno mostrato una significativa alterazione. 

Tra i pathway maggiormente inizialmente up-regolati (che hanno poi registrato un decremento) troviamo infatti, catenin-Beta 1, risposta infiammatoria, chemotassi, legame con citochine, risposta immunitaria, trascrizione per PV1. 

Il ruolo del plesso coroideo

I ricercatori hanno quindi approfondito il comportamento di ogni cellula del plesso coroideo al momento della riorganizzazione della barriera dimostrando come sia di fatto il principale portale di scambio tra circolo e cervello la cui permissività dipende dal livello di infiammazione intestinale. Non solo, il plesso coroideo ha dimostrato di avere una barriera vascolare propria (PVB) e complementare a quella ematoencefalica. 

Volendo approfondire il ruolo del plesso nel controllo immunitario e infiammatorio, sono state poi tracciate le cellule immunitarie dimostrandone la capacità di limitare la propagazione di leuciti pro-infiammatori nel cervello. 

L’infiammazione intestinale acuta (5 giorni) ha tuttavia dimostrato di interessare anche il sistema cerebrale agendo sulle microglia (cellule immunitarie).  

Tra i pathway infiammatori, quelli in risposta ai lipopolisaccaridi batterici (LPS) sono infatti risultati aumentati nel CP in seguito a induzione di colite suggerendone la presenza in circolo. Analogamente a quanto precedentemente osservato, a un loro iniziale incremento se ne è però poi vista una riduzione. 

Ulteriori approfondimenti hanno poi confermato una correlazione tra LPS con la permeabilità della vascolarizzazione di CP. A sua volta, la componente vascolare è risultata coinvolta nella modulazione dell’accessibilità di CP. 

Una volta aver confermato l’alterazione delle barriere vascolari a livello intestinale e del plesso coroideo, sono stati valutati gli effetti di una inibizione di quest’asse agendo sul pathway della beta-catenina indipendentemente dal livello di infiammazione osservandone di fatto una correlazione con i disturbi comportamentali spesso osservati in presenza di IBD. 

In questi modelli geneticamente alterati si è infatti registrata una alterata memoria e stati simil-ansiosi a differenza dei controlli non modificati. Nessuna differenza invece in termini di peso, indici di malattia (lunghezza colon), risposta immunitaria e caratteristiche del microbiota. Se questi cambi di comportamento siano dovuti anche ad altri fattori rimane da approfondire.

Conclusioni

Per riassumere dunque, oltre alle funzioni già note del plesso coroideo, in questo studio si è dimostrata la presenza di una barriera vascolare che, riorganizzandosi, si chiude per bloccare l’ingresso di sostanze tossiche prodotte in seguito a patologia cronica intestinale. I disordini comportamentali (ansia, depressione) spesso associati a questi disturbi sembrerebbero poi essere (almeno in parte) da ricondurre a un’alterazione della connessione tra barriera vascolare intestinale e quella del plesso coroideo. Tra gli obiettivi futuri quelli di capire meglio come e quando si vada a creare questa interazione.

«A livello del plesso coroideo abbiamo documentato il meccanismo che blocca l’ingresso nel cervello di segnali infiammatori originati nell’intestino e migrati verso altri organi grazie al flusso sanguigno. A tale fenomeno è associato un isolamento del cervello dal resto dell’organismo che è responsabile di alterazioni comportamentali, tra cui l’insorgenza di stati di ansia” – ha sottolineato Maria Rescigno in una nota stampa. «Questo significa che tali condizioni del sistema nervoso centrale sono parte della malattia e non solo manifestazioni secondarie».

Silvia Radrezza
Laureata in Farmacia presso l’Univ. degli Studi di Ferrara, consegue un Master di 1° livello in Ricerca Clinica all’ Univ. degli Studi di Milano. Borsista all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS dal 2017 al 2018, è ora dottoranda in Scienze Farmaceutiche presso l’Univ. degli Studi di Milano.

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