L’assunzione degli antidepressivi fluoxetina ed amitriptilina induce significative alterazioni nella qualità e funzionalità del microbiota intestinale.

È questo il risultato di un interessante studio coordinato da Yan (College of Food Science and Engineering, South China University of Technology), recentemente pubblicato sulla rivista Translational Psychiatry.

Depressione e microbiota intestinale

Negli ultimi anni, l’esistenza di un collegamento tra microbiota intestinale e cervello ha rappresentato un argomento di forte interesse per la ricerca.

Alcuni studi clinici hanno infatti dimostrato un coinvolgimento piuttosto stretto del microbiota intestinale in disturbi mentali, come ansia e depressione.

È invece meno chiaro l’impatto di terapie farmacologiche antidepressive sul microbiota, nonostante alcune evidenze suggeriscano in modo solido che tali farmaci possano alterare qualità e funzionalità della flora intestinale.

Lo studio su fluoxetina e amitriptilina

In tale contesto, il gruppo di Yan ha deciso di valutare l’effetto della somministrazione di due tra i principali farmaci antidepressivi, fluoxetina e amitriptilina, sul microbiota intestinale di ratti affetti da stress cronico lieve, modello animale di depressione.

La ricerca è stata svolta su 48 ratti, smistati in maniera casuale in un gruppo di controllo, costituito da animali sani, ed uno di studio.

Dopo essere stato sottoposto per 14 settimane a fattori di stress, il gruppo di studio è stato ulteriormente suddiviso in tre sottogruppi: un gruppo modello, con somministrazione di placebo, e i gruppi Flu e Ami, sottoposti ad assunzione orale rispettivamente di fluoxetina (12 mg/kg al giorno) e amitriptilina (25 mg/kg al giorno) per 6 settimane.

Nel corso dello studio, tutti i ratti sono stati valutati con test comportamentali e profilazione del microbiota tramite sequenziamento genomico e matrici di correlazione.

Stress cronico, antidepressivi e microbiota intestinale

Al termine delle prime 8 settimane di esposizione a fattori di stress, i risultati dei test comportamentali dimostravano già l’insorgenza di stress cronico lieve nella maggior parte dei ratti inclusi nel gruppo di studio.

Sorprendentemente, alcuni di essi non presentavano i sintomi attesi, tanto da essere considerati resistenti allo stress. Prima della loro esclusione dallo studio, l’analisi di campioni fecali di tali ratti ha evidenziato una diversa composizione del microbiota intestinale, sottolineando la forte associazione tra flora intestinale e comportamenti depressivi.

Come atteso, il trattamento farmacologico con fluoxetina o amitriptilina si è rivelato efficace nel trattamento dello stress cronico lieve portando ad una netta diminuzione di comportamenti depressivi nei ratti interessati.

Gli effetti sulla la diversità del microbiota

Tramite sequenziamento genomico a partire da campioni fecali, i ricercatori hanno potuto valutare l’effetto dei farmaci in esame sulla diversità del microbiota intestinale. In tale contesto, fluoxetina e amitriptilina hanno indotto un aumento della diversità alfa del microbiota nei ratti trattati.

L’analisi della diversità beta ha invece reso evidenti differenze significative tra il gruppo modello e il gruppo di controllo, nonostante la dieta simile.

Tali differenze tendevano però ad assottigliarsi nel tempo, probabilmente a causa di una spontanea maturazione del microbiota. Anche in questo caso, il trattamento farmacologico ha indotto un’ulteriore differenziazione, dimostrandosi nuovamente  un fattore abbastanza critico per lo sviluppo della flora intestinale.

In particolare, l’assunzione di fluoxetina e amitriptilina è stata associata a una variazione dell’abbondanza dei principali phyla batterici, minore per i Firmicutes e maggiore per i Bacteroidetes. A livello di genere, è invece aumentata l’abbondanza relativa di Bacteroides, Parabacteroides, Butyricimonas, Acetatifactor e Tyzzerella.

Il caso del genere Butyricimonas è particolarmente interessante, poiché include molti batteri dalle proprietà antinfiammatorie, utili per la salute intestinale. L’abbondanza relativa di tale genere, particolarmente ridotta dall’insorgenza dello stress cronico lieve, è stata invece ristabilita dal trattamento farmacologico a livelli comparabili con quanto misurato in ratti sani.

Fluoxetina e amitriptilina modificano resistenza e funzionalità del microbiota

I ricercatori hanno valutato un possibile effetto dei farmaci antidepressivi anche sull’abbondanza di geni per antibiotico-resistenza. Il trattamento farmacologico ha effettivamente modificato tale parametro nei ratti interessati. Questo dato è sicuramente degno di nota, ma potrebbe rappresentare un effetto indiretto, causato dalle variazioni nella diversità del microbiota indotte dai due farmaci.

Infine, il gruppo di Yan ha dimostrato un’alterazione sistemica del metabolismo batterico a seguito del trattamento farmacologico. In particolare, entrambi i farmaci hanno indotto una diminuzione dell’espressione di geni coinvolti in: metabolismo di carboidrati e aminoacidi, trasduzione del segnale, trasporto di membrana e produzione proteica. Inoltre, mentre la fluoxetina ha indotto un aumento dell’espressione di geni per il metabolismo del glutatione, l’amitriptilina ha avuto un effetto positivo su geni per replicazione e riparazione del DNA.

Conclusioni

In conclusione, i ricercatori coordinati da Yan hanno dato più dimostrazioni dell’impatto che una terapia farmacologica a base di antidepressivi può avere sulla diversità e funzionalità del microbiota.

Tale studio, applicato al caso di fluoxetina e amitriptilina, pone le basi per successive analisi di ulteriori farmaci antidepressivi, in modo da evidenziare sempre di più il coinvolgimento del microbiota intestinale nell’insorgenza e nel trattamento dei disturbi mentali.