Stato dell’arte
Il microbioma intestinale è in grado di influenzare il profilo neurologico (e viceversa), ma i meccanismi attraverso i quali questa connessione avviene rimangono per lo più sconosciuti.

Cosa aggiunge questa ricerca
Scopo dello studio è stato quello di approfondire in vivo ed ex-vivo il legame tra microbioma intestinale e neurogenesi in modelli murini adulti.

Conclusioni
Il dialogo intestino-cervello potrebbe essere mediato da ceppi metabolizzanti il triptofano e perciò producenti indoli, composti coinvolti nella regolazione neurogenetica nell’ippocampo attraverso l’interazione con i recettori arilici. Questi risultati si inseriscono quindi nello studio dell’invecchiamento cerebrale supportando nuove strategie di intervento.

La neurogenesi ippocampale negli adulti potrebbe passare (anche) dal microbiota intestinale, e soprattutto dai ceppi metabolizzanti triptofano.

Attraverso questa conversione, infatti, si ha la produzione di indoli, stimolatori di neurogenesi legandosi ai recettori degli idrocarburi arilici (AhR, aryl hydrocarbon receptor), che svolgono l’azione di fattore di trascrizione, con conseguente aumento della produzione di proteine segnale che promuovono la neurogenesi.

Nel contesto dell’invecchiamento cerebrale quindi, il target microbiotico per rallentare o prevenire questo processo sembrerebbe essere un’opzione terapeutica alternativa.

È quanto conclude lo studio coordinato da George Zhang Wei della Nanyang Technological University di Singapore di recente pubblicato su PNAS.

Neurogenesi, triptofano e microbiota intestinale

La neurogenesi (ossia la formazione di nuove cellule nervose da cellule staminali neurali o da cellule progenitrici) avviene principalmente durante l’infanzia, ma anche in età adulta, sebbene con meccanismi differenti.

D’altro canto, sempre più numerose sono le evidenze che dimostrano come un’alterazione del microbioma intestinale possa influenzare la funzionalità cerebrale e di come la dieta sia il principale fattore di controllo sulla composizione batterica.

Molteplici sono poi gli studi clinici che associano disturbi cerebrali a un alterato metabolismo batterico del triptofano, con conseguente carenza di indoli.

A dimostrare un coinvolgimento nella neurogenesi anche i recettori AhR, ligandi dei composti indolici e in grado di favorire la proliferazione delle cellule staminali neuronali e la loro maturazione.

Come questi aspetti siano collegati rimaneva però, almeno fino a questo studio, ancora poco chiaro. I ricercatori hanno infatti approfondito il legame tra triptofano e neurogenesi in vivo (modelli murini adulti germ-free -GF- o specific-pathogen free, SPF) ed ex-vivo. Di seguito i passaggi e i risultati principali di questo studio.

Effetti degli indoli intestinali sulle cellule staminali

Partendo dal confronto della proliferazione staminale, indice di neurogenesi, si è visto come i modelli germ-free (e quindi senza componente microbica) avessero un’attività minore della controparte SPF della stessa età.

Suggerendo quindi un ruolo della componente batterica, i ricercatori hanno poi valutato l’ipotesi della mediazione indolica colonizzando modelli GF con E. coli esprimente (WT E.coli) o meno (MT E.Coli) l’enzima triptofanasi indispensabile per la produzione del metabolita dimostrando che:

• come preventivato il gruppo MT ha registrato livelli sierici inferiori di indoli
• inferiore nei MT anche la neurogenesi. Il supplemento esogeno di indoli per cinque settimane ha invece influenzato positivamente il processo promuovendo la proliferazione e differenziazione delle staminali
• effetto promotore anche nei WT, supportato da un aumento dell’espressione di proteine coinvolte nella modulazione cerebrale quali SYP, PDS-95, trasportatori per glutammato e calmodulina come vGlut2 e CaMKII o fattori di trascrizione quali VEFGs e neurogenina-2, entrambi target del pathway Wnt/ Beta-catenina già noto per influenzare vari stadi della neurogenesi

L’impatto degli indoli sulle staminali cerebrali è stato poi valutato in maniera diretta attraverso neurosfere di cellule staminali adulte (neural stem cells NSCs) e progenitrici (neural progenitor cells, NPCs) in coltura (test ex-vivo).

• il supplemento di indolo ha aumentato il numero di NPCs differenzianti in neuroni Tuj1+ (beta-tubulina classe 3) rispetto ai controlli
• nessuna differenza nel numero di cellule totali o nei livelli di apoptosi
• il trattamento ha promosso l’uscita delle NPCs dal ciclo cellulare verso la neurogenesi oltre che la loro maturazione

L’effetto pro-neurogenesi sembrerebbe poi specifico per gli indoli. Altri metaboliti del triptofano, chinurenina ad esempio, non hanno infatti mostrato gli stessi risultati.

La specificità è poi stata dimostrata per i recettori arilici AhR. Modelli mutati per non esprimerli hanno infatti mostrato una neurogenesi inalterata nonostante il supplemento indolico.

Conclusioni

Per riassumere, i ceppi batterici metabolizzanti il triptofano con conseguente produzione di indoli sembrerebbero avere effetti stimolanti e specifici sulla neurogenesi nell’ippocampo di modelli murini adulti.

Ruolo fondamentale in questo dialogo lo hanno mostrato i recettori degli idrocarburi arilici (AhR). Nonostante siano necessari ulteriori conferme sull’uomo, queste prime evidenze suggeriscono una potenziale nuova strategia terapeutica nel contrasto dell’invecchiamento cerebrale associato a scarsa neurogenesi.