Il ritmo circadiano è l’orologio interno del corpo, che regola il dispendio energetico, l’appetito e il sonno di un individuo. La composizione del microbiota intestinale è influenzata dai ritmi circadiani dell’ospite e, a loro volta, i microbi intestinali sono essenziali per la regolazione dei pathway circadiani dell’ospite.

Diversi studi hanno esaminato come i cambiamenti nella relazione tra ritmi circadiani, microbiota e cervello influenzano il rischio e il livello di gravità di alcune malattie, ma i meccanismi molecolari alla base di questa interazione rimangono poco chiari.

John Cryan dell’University College di Cork, in Irlanda, e i suoi colleghi hanno esaminato le attuali conoscenze sulla relazione microbiota-intestino-cervello e su come i batteri intestinali e i ritmi circadiani agiscono insieme per influenzare gli stati di salute e malattia. Lo studio è stato pubblicato di recente su Cell Metabolism.

L’orologio intestinale che scandisce la nostra giornata

Molti batteri intestinali presentano un comportamento oscillatorio in risposta all’ora del giorno o della notte e all’ora del pasto.

Per esempio, la carica batterica nei topi raggiunge il picco alle 23:00 e il livello più basso alle 7 del mattino, ovvero i momenti della giornata che sono risultati associati alla concentrazione massima rispettivamente dei Bacteriodetes e dei Firmicutes. Questi due phyla batterici rappresentano oltre il 99% del microbiota intestinale noto.

Diversi studi hanno dimostrato che topi privi di germi (germ-free) e trattati con antibiotici subiscono un’alterazione dell’orologio circadiano.

Inoltre, è stato osservato che i cambiamenti nel ritmo circadiano dell’ospite, incluso il jet lag e i turni di lavoro, possono influenzare significativamente le oscillazioni microbiche.

Sia il jet lag sia i turni di lavoro sono stati associati a una composizione microbiotica alterata, nonché a diverse malattie metaboliche, infiammatorie e legate allo stress.

Gli animali alloggiati per 24 ore in condizioni di oscurità o di luce hanno perso la ritmicità diurna del microbiota intestinale rispetto ai topi alloggiati in condizioni normali; inoltre, hanno mostrato un aumento di peso e hanno sviluppato intolleranza al glucosio se nutriti con una dieta ricca di grassi.

Anche i metaboliti derivati ​​dal microbiota, come gli acidi grassi a catena corta (SCFA) e gli acidi biliari, possono alterare i ritmi circadiani.

La somministrazione orale di SCFA a topi trattati con antibiotici ha cambiato il ritmo di espressione di due geni che svolgono un ruolo importante nella regolazione dell’orologio circadiano. Gli acidi biliari associati al microbiota possono inoltre sovraregolare i geni del ritmo circadiano in cellule coltivate in laboratorio e alterare l’espressione genica dell’orologio circadiano nell’intestino e nel fegato del topo.

Interazione microbiota-ospite: il ruolo del sistema endocrino e immunitario

L’interazione tra l’orologio circadiano dell’ospite e le oscillazioni del microbiota influenza molti processi fisiologici, tra cui il metabolismo, la regolazione del sistema endocrino e la funzione del sistema immunitario dell’ospite.

Il microbiota intestinale è in grado di regolare l’espressione delle proteine ​​legate all’assorbimento dei lipidi e all’obesità. E nei topi privi di un gene coinvolto nell’orologio circadiano è stato osservato un aumento dell’accumulo di grasso, della produzione di glucosio e dei livelli ematici di leptina, un ormone che aiuta a regolare il bilancio energetico inibendo la fame.

Gli ormoni, che sono secreti dal sistema endocrino, svolgono un ruolo chiave nella ritmicità circadiana e influenzano il microbiota intestinale, che a sua volta ha un impatto sulla secrezione di tali ormoni. La melatonina, per esempio, è importante per regolare i ritmi diurni e può determinare i ritmi circadiani di alcuni microbi intestinali.

Ormoni come il testosterone, l’ormone della crescita e l’estradiolo sono risultati alterati nei topi germ-free e i livelli di grelina, che controlla l’appetito e quindi gli orari dei pasti, nei roditori risultano ridotti in presenza di microbi come Bifidobacterium e Lactobacillus, e aumentati in presenza di Bacteroides e Prevotella.

Ma l’influenza del microbiota e dei ritmi circadiani va oltre il sistema endocrino. I microbi intestinali sono coinvolti nello sviluppo di diversi tipi di cellule immunitarie; inoltre, numerose molecole immunitarie hanno mostrato ritmicità diurna. Le cellule T, i linfociti B e i neutrofili sono meno efficienti nei topi germ-free rispetto a quelli allevati in condizioni normali. Inoltre, in questi topi il sistema immunitario è meno efficace in risposta all’infezione.

Disturbi metabolici dovuti al cambio del ritmo

Diversi studi suggeriscono che i disordini metabolici possono derivare dall’interazione tra dieta e altri fattori ambientali, tra cui l’interruzione del ritmo circadiano e i cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale.

Per esempio, i microbi intestinali degli individui con malattie cardiovascolari, diabete e obesità hanno maggiori probabilità di causare infiammazione rispetto ai batteri presenti nel microbiota di individui sani.

La mancanza di batteri intestinali protegge i topi dagli effetti negativi di una dieta ricca di grassi e l’alterazione dell’orologio circadiano dei roditori porta a condizioni metaboliche come l’obesità e il diabete.

Allo stesso modo, i roditori in cui mancano geni circadiani chiave hanno una ridotta tolleranza al glucosio e una ridotta secrezione di insulina. I pazienti diabetici mostrano inoltre differenze nella composizione del microbiota intestinale e alterazioni nelle oscillazioni dei geni dell’orologio circadiano rispetto agli individui sani.

Infine, chi soffre di aterosclerosi è caratterizzato da un aumento dell’infiammazione e da livelli più elevati di batteri Enterobacteriaceae e Streptococcus rispetto agli individui sani. E i modelli murini di malattie cardiovascolari si riprendono più rapidamente se allevati con un normale ciclo luce-buio di 24 ore rispetto a quelli con un ritmo circadiano alterato.

Microbi, orologio circadiano e cervello

Alterazioni dei ritmi circadiani dovute ai turni di lavoro o al jet lag sono state associate a una maggiore prevalenza o gravità della depressione; inoltre, chi soffre di depressione o di un disturbo bipolare presenta differenze significative nel microbiota rispetto alle persone sane. Infine, i modelli murini di schizofrenia sono caratterizzati da un ciclo circadiano alterato in cui la melatonina viene rilasciata prima del normale.

Tuttavia, si sa ancora poco su come l’interazione tra l’asse microbiota-intestino-cervello e i ritmi circadiani influenza i disturbi neurologici. «È necessario un lavoro preclinico e clinico per esaminare come entrambi i sistemi possano interagire tra loro per modulare, positivamente e negativamente, i disturbi psichiatrici» commentano i ricercatori.

Gli anziani che soffrono di demenza o morbo di Alzheimer mostrano maggiore confusione e agitazione dopo il tramonto e hanno livelli di melatonina più bassi rispetto agli individui sani.

Inoltre, i pazienti con morbo di Alzheimer presentano livelli aumentati dei batteri pro-infiammatori Escherichia/Shigella e livelli ridotti dell’antinfiammatorio E. rectale rispetto ai coetanei sani. Infine, il microbiota intestinale dei pazienti con malattia di Parkinson e di chi soffre di disturbi del sonno sono molto simili.

La connessione tra morbo di Alzheimer, ritmi circadiani e asse microbiota-intestino-cervello richiede ulteriori ricerche.

Inoltre, finora l’effetto dei ritmi circadiani e quello dei microbi intestinali sono stati esaminati solo in modo indipendente. «Occorrerà quindi condurre ulteriori studi per valutare non solo il modo in cui l’asse microbiota-intestino-cervello e i ritmi circadiani influenzano la malattia, ma anche come interagiscono tra di loro in presenza di uno stato patologico», concludono i ricercatori.