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Linfoma: efficacia delle terapie CAR-T dipende dal microbiota intestinale

Un recente studio ha identificato le firme del microbiota che possono consentire ai medici di prevedere gli esiti dell'immunoterapia CAR-T.
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Linfoma: efficacia delle terapie CAR-T dipende dal microbiota intestinale

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Stato dell’arte
Diversi studi suggeriscono che il microbiota intestinale influenza la risposta all’immunoterapia. Tuttavia, non è chiaro se i microbi intestinali possano migliorare l’efficacia della CAR-T, un tipo di immunoterapia che potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per i pazienti con tumori del sangue che non rispondono ai trattamenti convenzionali.

Cosa aggiunge questa ricerca
I ricercatori hanno analizzato il microbiota intestinale di oltre 170 persone con linfoma che hanno avuto una ricaduta o non hanno risposto al trattamento precedente. I pazienti che avevano assunto antibiotici ad ampio spettro prima di ricevere la terapia CAR-T avevano un microbiota meno diversificato e risultati di trattamento peggiori rispetto a coloro che non avevano assunto antibiotici. Tra questi ultimi, i pazienti con livelli intestinali più elevati di Bifidobacterium longum hanno fatto registrare miglioramenti nella sopravvivenza globale dopo la terapia con CAR-T. I ricercatori hanno anche creato un algoritmo di machine learning per individuare i pazienti con maggiori probabilità di rispondere alla terapia CAR-T in base al loro microbiota.

Conclusioni
Lo studio ha identificato le firme del microbiota che possono consentire ai medici di prevedere gli esiti dell’immunoterapia CAR-T.

Un nuovo tipo di terapia antitumorale si è dimostrato promettente per i pazienti con tumori ematici che non rispondono ai trattamenti convenzionali. Tuttavia, questo trattamento è risultato efficace in meno della metà dei pazienti. 

Di recente, un gruppo di ricercatori ha scoperto che i microbi intestinali possono influenzare l’efficacia di questa terapia per i soggetti affetti da linfoma. 

Lo studio, pubblicato su Nature Medicine, ha identificato le firme del microbiota che potrebbero consentire ai medici di prevedere i risultati del trattamento

Terapia CAR-T per leucemie e linfomi

La terapia, denominata CAR-T, è un tipo di immunoterapia e si basa sulla modifica dei linfociti T in laboratorio in modo che attacchino le cellule tumorali. 

L’immunoterapia CAR-T è attualmente utilizzata per trattare le persone con leucemie o linfomi che non rispondono ai trattamenti convenzionali, ma la remissione completa si ottiene soltanto nel 40% dei pazienti. 

Poiché diversi studi suggeriscono che il microbiota intestinale sia in grado di influenzare la risposta all’immunoterapia oncologica, un team di ricercatori guidati da Eran Elinav del German Cancer Research Center ha analizzato il microbiota intestinale di 172 persone affette da linfoma che hanno avuto una ricaduta dopo trattamento con CAR-T oppure che non hanno risposto del tutto alla terapia. 

Microbiota intestinale poco diversificato  

I ricercatori hanno iniziato esplorando l’associazione tra l’uso di antibiotici prima dell’immunoterapia CAR-T e gli esiti del trattamento. 

I pazienti che avevano assunto antibiotici ad ampio spettro, tra cui meropenem e cefepime, nelle tre settimane precedenti la terapia CAR-T presentavano un microbiota meno diversificato e risultati di trattamento peggiori rispetto a coloro che non avevano assunto antibiotici o avevano assunto antibiotici a spettro ristretto. 

I dati ottenuti suggeriscono che gli scarsi risultati del trattamento erano probabilmente dovuti a una inibizione del sistema immunitario nei pazienti che avevano assunto antibiotici ad ampio spettro. 

«Sulla base di questi risultati, abbiamo definito “antibiotici ad alto rischio” farmaci come meropenem, cefepime, ceftazidime e piperacillina-tazobactam perché associati a risposte significativamente ridotte alla terapia cellulare CAR-T», affermano gli autori dello studio. 

Prevedere la risposta alla terapia CAR-T 

Le specie Roseburia, Bifidobacterium, Lactobacillus ed Eubacterium sono risultati i commensali più abbondanti nelle persone che non avevano assunto terapie antibiotiche o avevano assunto antibiotici “a basso rischio”, mentre i batteri Prevotella, Veillonella ed Enterococcus erano più abbondanti in coloro che avevano assunto “antibiotici ad alto rischio”. 

Tra i soggetti appartenenti al primo gruppo, quelli che avevano livelli intestinali più elevati di Bifidobacterium longum, Eubacterium eligens e Parabacteroides merdae hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza globale dopo la terapia CAR-T

Il team ha anche identificato diversi microbi, tra cui Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium e Akkermansia, predittivi dell’efficacia di CAR-T. 

Ciò ha permesso ai ricercatori di creare un algoritmo di machine learning per identificare i pazienti con maggiori probabilità di rispondere alla terapia CAR-T in base al loro microbiota. 

L’algoritmo è stato quindi convalidato con i dati di un gruppo di pazienti affetti da linfoma. 

Conclusioni

«Confidiamo nel fatto che questi risultati porteranno a una migliore comprensione della relazione tra il microbioma e le risposte dei pazienti alla terapia con cellule CAR-T», afferma il coautore dello studio Michael Jain del Moffitt Cancer Center. 

«Comprendere la natura causale del possibile contributo del microbioma all’efficacia e agli effetti avversi della CAR-T può consentire una migliore comprensione dell’attivazione, della persistenza e dell’efficacia clinica delle cellule CAR-T e, in definitiva, la previsione della risposta dei pazienti prima dell’inizio del trattamento» conclude il ricercatore.

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