I pazienti affetti da melanoma metastatico il cui intestino presenta una maggiore diversità batterica rispondono meglio all’immunoterapia. I ricercatori hanno infatti messo in luce una correlazione tra composizione del microbioma e progressione del tumore sotto trattamento con farmaci anti PD-1.

I risultati, che emergono da uno studio della The University of Texas MD Anderson Cancer Center sui pazienti con melanoma metastatico, sono stati presentati all’ASCO 2017, l’annuale congresso di immuno-oncologia clinica della American Society of Clinical Oncology.

Inibitori del checkpoint immunologico PD-1 nel trattamento del melanoma

Gli anti-PD-1 sono farmaci inibitori dei check point immunologici. Bloccando il legame tra la proteina PD-1 e il suo ligando PD-L1 riattivano il sistema immunitario, permettendogli di agire contro il tumore provocandone la regressione.

I farmaci immunoterapici hanno permesso di fare grandi passi avanti nella terapia oncologica, ma spesso gli effetti di queste molecole sui pazienti variano da soggetto a soggetto. È quindi fondamentale per la ricerca trovare le cause di queste discrepanze nella risposta alla terapia.

Lo studio sul microbiota

Partendo proprio da questo obiettivo, i ricercatori dell’Università del Texas hanno analizzato il microbiota orale e intestinale di 221 pazienti con melanoma metastatico, di cui 105 trattati con anti-PD-1.

Sulla base dei criteri RECIST, i soggetti sono stati classificati come responder (R) o non-responder (NR) all’immunoterapia.

Gli scienziati hanno poi determinato la composizione batterica dai campioni fecali mediante analisi della sequenza genica 16S rRNA.

Sui tumori (dopo il trattamento e, quando è stato possibile, alla baseline prima della terapia) sono stati effettuati il sequenziamento whole genome shotgun (WGS) e l‘analisi del profilo immunitario (mediante immunoistochimica, citometria a flusso e profilazione dell’espressione genica e delle citochine).

Responder e non-responder: il microbioma cambia

I dati hanno indicato che i pazienti responder ai farmaci anti-PD-1 hanno una maggiore diversità nel microbioma intestinale rispetto ai non-responder. Anche la composizione batterica cambia: nei primi è stata trovata una maggiore presenza di Clostridiales, nei secondi di Bacteroidales.

L’analisi del profilo immunitario ha mostrato un aumento dell’infiltrato tumorale nei responder, con una maggiore densità di cellule CD8+T in relazione all’abbondanza di specifici batteri intestinali. La WGS ha rivelato signature metaboliche differenti tra i gruppi R e NR.

La valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) ha messo in luce una relazione tra alcune caratteristiche del microbioma e la progressione del melanoma metastatico. I ricercatori hanno infatti scoperto che i pazienti con un microbioma più vario nel tratto digestivo hanno una PFS mediana più lunga.

In più della metà dei pazienti con alta diversità batterica il tumore non è progredito entro il tempo mediano di follow-up di 242 giorni, mentre nei soggetti con diversità intermedia e bassa la PFS mediana si è attestata rispettivamente su 232 e 188 giorni.

La proliferazione di Bacteroidales è stata associata a una più rapida progressione della malattia: i pazienti con alta concentrazione del batterio hanno avuto una PFS mediana di 188 giorni, quelli con bassi livelli di Bacteroidales, invece, di 393 giorni.

L’abbondanza di Faecalibacterium prausnitzii è stata collegata a una migliore risposta al trattamento: in più della metà dei soggetti con alti livelli di questo batterio non si è osservato alcun avanzamento della malattia nel tempo di follow-up. Viceversa, i pazienti con una bassa presenza di F. prausnitzii hanno avuto una progressione del tumore entro il 242° giorno.

Manipolazione del microbioma

La ricerca condotta suggerisce che la manipolazione del microbioma, ad esempio attraverso antibiotici, probiotici o trapianto fecale, potrebbe aumentare i benefici dei farmaci immunoterapici nella lotta a diversi tipi di cancro.

«Il microbioma – ha dichiarato Jennifer Wargo, senior author dello studio – sembra modellare la risposta del paziente all’immunoterapia. Questo apre la strada al suo sia per la valutazione dell’efficacia dell’immunoterapia sul singolo paziente, sia per la manipolazione dei batteri allo scopo di migliorare l’efficacia del trattamento oncologico».