I microbi intestinali possono influenzare la risposta agli inibitori del checkpoint immunitario. Di recente, uno studio sui topi mostra che l’abbondanza del microbo commensale Lactobacillus johnsonii è associata a una maggiore risposta a questi farmaci.
I risultati, pubblicati su Cell, suggeriscono che L. johnsonii, o uno dei suoi metaboliti, potrebbe essere utilizzato come trattamento per migliorare la risposta all’immunoterapia.
Trapianto fecale in oncologia
Precedenti studi hanno dimostrato che i trapianti di microbiota fecale migliorano la risposta agli inibitori del checkpoint immunitario, così come Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium breve e Fusobacterium nucleatum migliorano l’efficacia dell’immunoterapia. Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base di questi effetti benefici non sono chiari.
Per colmare questa lacuna di conoscenza, i ricercatori guidati da Dingjiacheng Jia dell’Università di Zhejiang a Hangzhou, in Cina, hanno analizzato come i topi con tumore rispondono all’immunoterapia e se la risposta è collegata o meno alla presenza di specifici microbi intestinali o metaboliti microbici.
Effetto antitumorale
I topi che hanno risposto in misura scarsa alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario hanno mostrato una diminuzione dell’abbondanza di batteri Lactobacillus, in particolare L. johnsonii.
La minore abbondanza di L. johnsonii nei topi non responsivi era associata a un aumento della crescita del tumore. I ricercatori hanno scoperto che i livelli di L. johnsonii tendono a essere bassi anche nei tessuti di persone affette da cancro del colon-retto.
Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che la somministrazione di L. johnsonii a topi affetti da cancro del colon-retto ha migliorato la loro risposta all’immunoterapia aumentando la frequenza dei linfociti T CD8+.
Il team ha scoperto inoltre che L. johnsonii sembra esercitare l’effetto antitumorale attraverso i suoi metaboliti. È stato infatti dimostrato che una molecola chiamata acido indolo-3-propionico (IPA) risulta presente in concentrazioni maggiori nel sangue dei topi rispondenti. IPA è prodotto dal microbiota intestinale e ha dimostrato di proteggere dalla tossicità delle radiazioni.
Effetto immunitario
Ulteriori esperimenti hanno rivelato che L. johnsonii lavora di concerto con un altro microbo chiamato Clostridium sporogenes per produrre IPA. Nei topi, IPA ha stimolato l’attività e la proliferazione dei linfociti T CD8+ e ha migliorato le risposte agli inibitori del checkpoint immunitario non solo nei topi con cancro del colon-retto, ma anche in presenza di altre neoplasie, come il melanoma e il cancro al seno.
Per indagare se IPA possa agire anche sui linfociti T CD8+ umani, il team ha ottenuto modelli di tessuto 3D da pazienti affetti da cancro e li ha trattati con questo metabolita. Il trattamento ha comportato un aumento dell’infiltrazione tissutale dei linfociti T CD8+ e un’elevata espressione delle loro proteine effettrici.
«Questi risultati dimostrano che la modulazione della “staminalità” delle cellule T CD8+ attraverso IPA può essere un approccio promettente per rafforzare l’efficacia della terapia antitumorale con inibitori del checkpoint immunitario in contesti clinici», affermano gli autori.
